2021年8月10日、上海科技大学の研究者は、NAD +サプリメントは、腫瘍浸潤T細胞の欠陥のあるTUBBY媒介NAMPT転写を救助することにより、腫瘍殺傷機能を強化するというタイトルの記事をCell Reportsに発表し、CAR-T療法および免疫チェックポイント阻害剤療法中に補充されたNAD +がTの抗腫瘍活性を改善できることを明らかにしました。
現在、栄養製品としてのNAD +の補助前駆体は、人間の消費の安全性について検証されています。この成果は、T細胞の抗腫瘍活性を改善するための簡単で実行可能な新しい方法を提供します。
自然に発生する腫瘍浸潤リンパ球(TIL)と遺伝子改変T細胞の養子移植、およびT細胞の機能を高めるための免疫チェックポイント遮断(ICB)の使用を含むがん免疫療法は、治療抵抗性がんの持続的な臨床反応を達成するための有望なアプローチとして浮上しています(Lee et al., 2015;ローゼンバーグとレスティフォ、2015年;Sharma and Allison、2015年)。免疫療法は臨床で成功裏に使用されていますが、それらの恩恵を受ける患者の数はまだ限られています(Fradet et al., 2019;Newick et al., 2017)。腫瘍微小環境(TME)関連の免疫抑制は、両方の免疫療法に対する反応が低い、またはまったく反応しない主な理由として浮上しています(Ninomiya et al., 2015;Schoenfeld and Hellmann、2020年)。したがって、免疫療法におけるTME関連の限界を調査し、克服するための取り組みは、非常に緊急性が高い。
免疫細胞とがん細胞が多くの基本的な代謝経路を共有しているという事実は、TMEの栄養素をめぐる相容れない競争を示唆しています(Andrejeva and Rathmell、2017;Chang et al., 2015)。制御されていない増殖中、がん細胞はより迅速な代謝産物生成のために代替経路を乗っ取ります(Vander Heiden et al., 2009)。その結果、栄養の枯渇、低酸素、酸性度、およびTMEで有毒となる可能性のある代謝産物の生成は、免疫療法の成功を妨げる可能性があります(Weinberg et al., 2010)。実際、TILは成長する腫瘍内でミトコンドリアストレスを経験し、疲弊することがよくあります(Scharping et al., 2016)。興味深いことに、複数の研究は、TMEの代謝変化がT細胞の分化と機能的活性を再形成する可能性があることも示しています(Bailis et al., 2019;Chang et al., 2013;Peng et al., 2016)。これらすべての証拠は、T細胞の代謝リプログラミングがストレスを受けた代謝環境からT細胞を救い、それによって抗腫瘍活性を再活性化する可能性があるという仮説を立てるきっかけとなりました(Buck et al., 2016;Zhang et al., 2017)。
今回の研究では、遺伝子スクリーニングと化学スクリーニングの両方を統合することにより、NAD +生合成に関与する重要な遺伝子であるNAMPTがT細胞の活性化に不可欠であることを確認しました。NAMPT阻害は、T細胞の強力なNAD +低下をもたらし、それによって解糖調節とミトコンドリア機能を破壊し、ATP合成を阻害し、T細胞受容体(TCR)の下流シグナル伝達カスケードを弱めました。卵巣癌患者の末梢血単核細胞(PBMC)由来のT細胞よりもTILのNAD+およびNAMPT発現レベルが比較的低いという観察に基づいて、T細胞の遺伝子スクリーニングを行い、Tubby(TUB)がNAMPTの転写因子であることを同定しました。最後に、この基本的な知識を(プレ)クリニックに適用し、NAD +の補給が抗腫瘍殺傷活性を劇的に改善するという非常に強力な証拠を示しました 養子移植CAR-T細胞療法と免疫チェックポイント遮断療法の両方で、NAD +代謝を標的にして癌をより適切に治療するための有望な可能性を示しました。
1.NAD +は、エネルギー代謝に影響を与えることにより、T細胞の活性化を調節します
抗原刺激後、T細胞はミトコンドリアの酸化から解糖系まで、ATPの主な供給源として代謝リプログラミングを受けます。細胞増殖とエフェクター機能をサポートするのに十分なミトコンドリア機能を維持しながら。NAD +が酸化還元の主要な補酵素であることを考えると、研究者らは、代謝質量分析や同位体標識などの実験を通じて、T細胞の代謝レベルに対するNAD +の効果を検証しました。in vitro実験の結果は、NAD +欠乏症がT細胞の解糖系、TCAサイクル、および電子伝達鎖代謝のレベルを大幅に低下させることを示しています。ATPを補充する実験を通じて、研究者らは、NAD +の欠乏が主にT細胞におけるATPの産生を阻害し、それによってT細胞の活性化レベルを低下させることを発見しました。
2.NAMPTによって調節されるNAD +サルベージ合成経路は、T細胞の活性化に不可欠です
代謝リプログラミングプロセスは、免疫細胞の活性化と分化を調節します。T細胞の代謝を標的にすることで、細胞内の免疫応答を調節することができます。腫瘍微小環境内の免疫細胞は、それ自身の代謝レベルもそれに応じて影響を受けます。本論文の研究者らは、ゲノムワイドなsgRNAスクリーニングと代謝関連低分子阻害剤スクリーニング実験を通じて、T細胞の活性化におけるNAMPTの重要な役割を発見しました。ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD +)は、酸化還元反応の補酵素であり、サルベージ経路、de novo合成経路、およびPreiss-Handler経路を介して合成できます。NAMPT代謝酵素は、主にNAD +サルベージ合成経路に関与しています。臨床腫瘍サンプルの分析により、腫瘍浸潤T細胞では、それらのNAD +レベルとNAMPTレベルが他のT細胞よりも低いことがわかりました。研究者らは、NAD +レベルが腫瘍浸潤T細胞の抗腫瘍活性に影響を与える要因の1つである可能性があると推測しています。
3.Supplement NAD +を補ってT細胞の抗腫瘍活性を高める
免疫療法はがん治療における探索的研究であるが、主な問題は、集団全体における最良の治療戦略と免疫療法の有効性である。研究者は、NAD +レベルを補給することによってT細胞の活性化能力を高めることで、T細胞ベースの免疫療法の効果を高めることができるかどうかを研究したいと考えています。同時に、抗CD19 CAR-T療法モデルおよび抗PD-1免疫チェックポイント阻害剤療法モデルにおいて、NAD +の補給がT細胞の腫瘍殺傷効果を有意に増強することが確認されました。研究者らは、抗CD19 CAR-T治療モデルでは、NAD +を補充したCAR-T治療群のほとんどすべてのマウスが腫瘍クリアランスを達成したのに対し、NAD +を補充しなかったCAR-T治療群は腫瘍クリアランスを達成したマウスの約20%に過ぎないことを発見しました。これと一致して、抗PD-1免疫チェックポイント阻害剤治療モデルでは、B16F10腫瘍は抗PD-1治療に対して比較的耐性があり、阻害効果は有意ではありません。しかしながら、抗PD-1およびNAD+治療群におけるB16F10腫瘍の増殖は有意に阻害される可能性がある。これに基づいて、NAD +補給は、T細胞ベースの免疫療法の抗腫瘍効果を高めることができます。
4.NAD +を補う方法
NAD +分子は大きく、人体に直接吸収されて利用することはできません。直接経口摂取されたNAD +は、主に小腸のブラシ境界細胞によって加水分解されます。考え方の面では、NAD +を補う別の方法があり、それは特定の物質を補って、人体で自律的にNAD +を合成できるようにする方法を見つけることです。人体でNAD +を合成するには、Preiss-Handler経路、de novo合成経路、サルベージ合成経路の3つの方法があります。3つの方法はNAD+を合成できますが、一次と二次の区別もあります。その中で、最初の2つの合成経路によって産生されるNAD +は、ヒトのNAD +全体の約15%を占めるにすぎず、残りの85%は修復合成の方法で達成されます。言い換えれば、サルベージ合成経路は、NAD +を補うための人体への鍵です。
NAD +の前駆体の中で、ニコチンアミド(NAM)、NMN、ニコチンアミドリボース(NR)はすべてサルベージ合成経路を介してNAD +を合成するため、これら3つの物質はNAD +を補うための体の選択になっています。
NR自体には副作用はありませんが、NAD +合成の過程で、そのほとんどは直接NMNに変換されませんが、最初にNAMに消化してからNMNの合成に参加する必要がありますが、それでも律速酵素の制限から逃れることはできません。したがって、NRの経口投与を通じてNAD +を補う能力も限られています。
NAD +を補うための前駆体として、NMNは律速酵素の制限をバイパスするだけでなく、体内で非常に迅速に吸収され、NAD +に直接変換できます。したがって、NAD +を補うための直接的、迅速、効果的な方法として使用できます。
専門家のレビュー:
Xu Chenqi(中国科学院分子細胞科学卓越イノベーションセンター、免疫学研究専門家)
がん治療は世界で問題になっています。免疫療法の開発は、従来のがん治療の限界を補い、医師の治療法を拡大しました。がん免疫療法は、免疫チェックポイント遮断療法、遺伝子操作T細胞療法、腫瘍ワクチンなどに分けられます。これらの治療法は、がんの臨床治療において一定の役割を果たしてきました。同時に、現在の免疫療法研究の焦点は、免疫療法の効果をさらに高め、免疫療法の受益者を拡大する方法でもあります。