1. はじめに
急性肺損傷は、敗血症や外傷、病原体による感染、有毒ガスの吸入などの全身性疾患によって一般的に引き起こされる炎症性または化学的損傷に対する肺の均一な反応で構成されます。敗血症誘発性急性肺損傷は、世界中の罹患率と死亡率の主な原因であり、経済的、社会的、健康に多大な負担をかけています。長年にわたって敗血症性肺病変に関する知識が進歩しているにもかかわらず、効率的な標的療法はまだ不足しています。特に、NMN 投与は敗血症誘発性急性肺損傷の軽減に効果的であり、細胞の炎症、酸化ストレス、アポトーシスを軽減できることが明らかになっています。
2. LPS誘導MH-S細胞におけるマクロファージ分極に対するNMNの影響
リポ多糖類(LPS)で処理されたマウス肺胞マクロファージ細胞株MH-Sでは、M1表現型関連マーカー(iNOSおよびCD86+ F4/80+)および炎症誘発性サイトカイン(IL-1β、TNF-αおよびIL-6)のダウンレギュレーション、およびM2表現型関連マーカー(Arg1およびCD86+ F4/80+)のダウンレギュレーションによって証明されるように、NMNはマクロファージの炎症誘発性M1表現型から抗炎症性M2表現型への変換を促進し、炎症解消と組織修復を促進することができますNMN 投与後の抗炎症メディエーター (IL-10)。
3. NMN投与後のLPS誘発性肺損傷の軽減
In vitro では、NMN は LPS 刺激 MH-S 細胞におけるアポトーシスと炎症誘発性因子の産生を抑制します。In vivo では、NMN は、マウス敗血症モデルにおいて、肺胞壁の肥厚、炎症細胞浸潤、中隔の腫脹、赤血球滲出を含む LPS 誘発性の病理学的変化を明示的に改善します。
4. SIRT1/NF-κBシグナル伝達活性化とNMNを介したマクロファージ分極との関連
SIRT1/NF-κB シグナル伝達経路は、NMN 治療後の SIRT1 の発現の上昇、および NF-κB-p65 のアセチル化およびリン酸化の減少によって現れるように、NMN の肺保護に関与しています。
SIRT1/NF‐κBシグナル伝達の抑制はNMN媒介M2マクロファージ分極を相殺するSIRT1阻害剤EX-527は、NMNで前処理された敗血症マウスにおいて、SIRT1の発現を減少させるが、アセチル化およびリン酸化NF-κB-p65の発現を増加させる。NMNとは対照的に、EX-527はM1マクロファージ関連マーカー(iNOSおよびCD86)の発現レベルをあからさまに促進し、M2表現型関連マーカー(Arg1およびCD206)の発現レベルを阻害します。
5. まとめ
NMN は、SIRT1/NF-κB シグナル伝達経路を介してマクロファージの分極を調節することで LPS 誘発性急性肺損傷を効果的に改善し、敗血症誘発性急性肺損傷に新たな治療の方向性を提供します。
6. 参考
「ニコチンアミドモノヌクレオチドは、SIRT1/NF-κB 経路を介してマクロファージの分極を調節することにより、エンドトキシン誘発性の急性肺損傷を軽減します。」製薬生物学 vol. 62,1 (2024): 22-32。土井:10.1080/13880209.2023.2292256
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