緑内障の潜在的な治療法:NAD +前駆体NR
2024年4月16日
紹介
緑内障は、世界中で失明の原因の第2位と考えられています。高齢者の数と割合を考えると、2040年までに1億1,180万人が緑内障に罹患すると推定されています。ニコチンアミドリボシド(NR)網膜神経節細胞を眼圧の上昇と視神経圧迫のストレスから保護することが証明されています。緑内障患者は、300 mg(約1.18 mM)の用量でNRを経口投与することにより、視神経を保護できます。.NRの上記の保護効果は、その抗酸化作用および抗線維化作用によって達成され得る。
緑内障について
緑内障は、視神経乳頭の萎縮と抑制、視野欠損、視力低下を特徴とする典型的な眼疾患です。病理学的に眼圧の上昇と視神経への不十分な血液供給は、疾患の発症の主な危険因子と見なされます。緑内障の家族歴のある人に加えて、重度の近視/遠視、高血圧、高脂血症、高血糖、およびコルチコステロイド薬、特に点眼薬の長期使用の人は、緑内障のリスクが高くなります。
HTMを酸化ストレスから保護するNRの並外れた役割
緑内障では、酸化ストレスがTM変性を引き起こし、それによって眼内圧亢進症を引き起こす可能性があります。本明細書では、ヒト小柱網(HTM)細胞を200μMのH2O2で24時間インキュベートすることにより、in vitroで酸化的損傷モデルを確立します。予想通り、NRはHTM細胞におけるH2O2誘導性アポトーシスを阻害し、抗アポトーシスタンパク質Bcl-2のアップレギュレーションとアポトーシスタンパク質Baxのダウンレギュレーションによって証明されています。逆に、NRは酸化損傷したHTM細胞の生存率を高めます。
さらに、NRはROSとスーパーオキシドアニオンのレベルを下げることで、HTM細胞を酸化ストレスから保護することができます。これとは別に、NRはHTM細胞のH2O2誘導性ミトコンドリア膜電位(MMP)の低下を明らかに改善し、ミトコンドリアの恒常性を維持することによって達成される可能性のある抗酸化効果を示唆しています。
さらに、NRはROSとスーパーオキシドアニオンのレベルを下げることで、HTM細胞を酸化ストレスから保護することができます。これとは別に、NRはHTM細胞のH2O2誘導性ミトコンドリア膜電位(MMP)の低下を明らかに改善し、ミトコンドリアの恒常性を維持することによって達成される可能性のある抗酸化効果を示唆しています。
HTM細胞におけるNRの抗酸化作用に関する根本的なメカニズム
MAPKおよびJAK2/Stat3経路は、酸化ストレス中のNR緩和HTM細胞のアポトーシスに関連しています。MAPK経路では、H2O2はp-P38/P38比のダウンレギュレーションとp-ERK1/2タンパク質発現のアップレギュレーションを引き起こしますが、これらはNRによる介入によって相殺されます。JAK2/Stat3経路では、H2O2はp-JAK2タンパク質発現のダウンレギュレーションを誘導しますが、NRはその逆です。
HTM細胞におけるNRの抗線維化作用の可能性
プロフィブロティックサイトカインであるトランスフォーミング成長因子-β2(TGF-β2)も緑内障性HTM機能障害の主な原因であることを考慮し、TGF-β2を10 ng/mLで48時間誘導することにより、線維症のHTM細胞モデルを構築します。驚くべきことに、NRはHTM細胞における細胞外マトリックス(ECM)の沈着を減少させることにより、TGF-β2による線維化を予防します。具体的には、TGF-β2で処理したHTM細胞では、フィブロネクチン(FN)のmRNAおよびタンパク質レベルが上昇しますが、NRによって打ち消されます。
結論
NRは、H2O2誘導性HTM細胞の生存率、増殖、およびMMP酸化的損傷を高め、MAPKおよびJAK2/Stat3経路に関連するTGF-β2誘導性線維症を阻害します。NRは、HTM細胞の酸化的損傷と線維化を阻害することにより、緑内障の潜在的な治療薬となる可能性があります。
参考
Zeng Y, Lin Y, Yang J, 他酸化的損傷におけるニコチンアミドリボシドの役割とメカニズム、および小柱網細胞の線維化モデル。Transl Vis Sci Technol. 2024;13(3):24.DOI:10.1167/tvst.13.3.24
ボンタックNR
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