1月 1日
アルパース病の有望な治療薬候補としてのNR
紹介
アルパースdイシーズは両方 神経変性疾患および代謝障害は、ミトコンドリアの機能不全およびポリメラーゼガンマ(POLG)遺伝子の触媒サブユニットの変異と密接に関連しています。注目すべきことに、NAD前駆体の補給、ニコチンアミドリボシド(NR)は、皮質のミトコンドリア欠損を明示的に改善することが証明されています患者のオルガノイドアルパースdイシーズ.
アルパースについて’ 病気
アルパース’ この疾患は常染色体劣性疾患であり、皮質ニューロンの喪失、ミトコンドリア DNA (mtDNA) および複合体 I (CI) の枯渇を伴うことがよくあります。この病気は、新生児の約10万人に1人に発生します。アルパースを持つほとんどの個人’ 病気は出生時に症状を示しません。診断は通常、POLG遺伝子を決定することによって確立されます。発症すると(通常は生後1年から3年の間に)、患者は進行性脳症、てんかん、ミオクローヌス、重症筋無力症などの症状を示すことがあります。現在、この病気を治す効果的な方法はありません。
の設立 アルパースdイシーズ モデルインビトロ
人工多能性幹細胞(iPSC)は、A467T(c.1399G>A)とP589L(c.1766C>T)の複合ヘテロ接合変異を持つAlpersの患者から生成され、その後皮質オルガノイドと神経幹細胞(NSC)に分化します。アルパースのiPS細胞は、L-乳酸レベルの上昇やCIの枯渇など、軽度のミトコンドリア変化を示します。アルパースNSCは、深刻なmtDNAの枯渇とミトコンドリアの機能不全を示します。アルパースの皮質オルガノイドは、皮質ニューロンの喪失と星状細胞の蓄積を示します。
におけるNRの役割アルパース皮質オルガノイド
NRによる長期治療は部分的に改善しますsAlpersの皮質オルガノイドで観察された神経変性変化。具体的には、NRの補給は、患者の皮質オルガノイドで観察されるニューロンの喪失、グリア濃縮、およびミトコンドリア損傷に効果的に対抗します。アルパースdイシーズ.
NR治療後のAlpers患者オルガノイドにおける調節不全経路の逆転
NR治療は、ミトコンドリアおよびシナプス形成関連経路、だけでなく、星状細胞/グリア細胞と神経炎症に関連する経路明らかにアルパース皮質オルガノイド.
結論
NADレベルを上昇させるためのNRの補充は、アルパースのiPS細胞由来皮質オルガノイドにおけるミトコンドリア欠損とニューロンの損失を救うことができます’ 比較的高い安全性とバイオアベイラビリティを備えた疾患は、優れた指標を示しています。pロミスe を tヘラペーティックcアンジダテートこちらは 難治性疾患。
参考
ホン Y、Zhang Z、ヤンゾム T 他。NAD+前駆体ニコチンアミドリボシドはAlpers病のiPS細胞由来皮質オルガノイドにおけるミトコンドリア欠損と神経細胞喪失を救済する国際生物学科学 J. 2024;20(4):1194-1217.2024 年 1 月 25 日に公開されました。土井:10.7150/ijbs.91624
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