NMNの蓄積による軸索変性とNMNのアンチエイジング効果を調和させる方法
1. はじめに
NADの前駆体ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)老化に有益な効果を示しますが、過剰ですNMNの蓄積は軸索変性につながる可能性があります。NMNのアンチエイジング効果を、NMNの蓄積による軸索変性とどのように適合させるかは、依然として課題です。この問題に関する予備的な議論は、この研究で行われます。
2.軸索変性の定義と病理学的変化
軸索変性とは、原発性への直接的な損傷の結果として、または神経系の一般的な病理学的変化である神経代謝障害などの疾患の結果として起こる軸索の変性変化を指します。軸索損傷後の病理学的変化には、軸索の腫れ、骨折、収縮、萎縮が含まれます。
3. NMNと無菌アルファおよびTIRモチーフ含有1(SARM1)との関係
SARM1 は塩基交換活性を持つ多機能酵素で、ニコチンアミドアデニン ジヌクレオチド (NAD) をアデノシン二リン酸リボース (ADPR)、環状アデノシン二リン酸リボース (cADPR)、およびニコチンアミド (NAM) に切断できます。変性酵素 SARM1 が NMN に結合し、NMN によって活性化されることを示す証拠が大量にあります。したがって、十分なNMNのNADへの変換に失敗すると、有毒なNMNの蓄積と軸索変性を引き起こす可能性があります。
4.軸索変性の特定の経路
NMN は SARM1 の存在下でのみ軸索変性を誘発し、毒性の蓄積を軸索死の共通の経路に置きます。特に、ニコチンアミドモノヌクレオチアデニリルトランスフェラーゼ (NMNAT) は、SARM1 活性においてより広範なコンパートメント特異的な調節的役割を果たします。たとえば、NMNAT2 の枯渇は、軸索の SARM1 活性化と関連しています。
一言で言えば、NMNAT2 の枯渇により NMN の蓄積が生じる可能性があります。次に、NMN は変性促進タンパク質 SARM1 に結合して活性化し、急速な NAD 消費と軸索変性を引き起こします。
5. の影響NAD前駆体に軸索の健康
NAD 前駆体はほとんどの人にとって安全である可能性がありますが、これらのサプリメントは SARM1 の活性化や神経変性を引き起こす可能性があるため、NMNAT 活性が損なわれている人にはリスクがあります。
健康な人では、NMN毒性の蓄積の防止と健康なニューロンと軸索の維持に導通するNMNAT2によって、NMNからNADへの迅速な変換が達成されます。しかし、NMNAT2 レベルまたは活性のダウンレギュレーションは NMN のアップレギュレーションをもたらし、それによって SARM1 の活性化、軸索脆弱性の増加、および/または軸索変性につながる可能性があります。
6. SARM1活性の要因
SARM1 活性は、NMN と NAD の比率によって調節されます。NMNが上昇すると、SARM1の部分的な阻害は高濃度のNADでのみ見られます。NMNAT活性が損なわれているため、NMNのNADへの非効率的な変換は、NMNが毒性を持つ可能性のある最も可能性の高いシナリオです。
生理学的濃度に近いNMNレベルの変化は、NADレベルよりもSARM1活性にはるかに大きな影響を与えます。NADレベルが2倍に増加しても、損傷後の軸索変性を遅らせるには十分ではなく、NADレベルがさらに高くても軸索変性を一時的に遅らせるだけです。
7. SARM1の活性化とNMNの老化効果との相互作用
亜致死的/慢性的な SARM1 活性化は、軸索の脆弱性を高めたり、ニューロンの NAD 恒常性および重要な細胞内シグナル伝達経路に重大な影響を与えたりする可能性があります。NADの恒常性を維持することは、生命にとって極めて重要です。NAD 恒常性を維持することは、実行可能なアンチエイジング戦略になる可能性があります。
同様に、NMNAT2 の枯渇は軸索の脆弱性を高め、NMNAT2 のレベルは加齢とともに低下します。これらの発見は、SARM1 と NMNAT2 が、NAD 前駆体 NMN の蓄積によって引き起こされる軸索変性と NMN の老化効果を調和させる重要な要素である可能性があることを示しています。
8. まとめ
NMN の NAD への効率的な変換は、SARM1 の活性化と神経毒性を防ぐ鍵となります。SARM1 と NMNAT2 は、軸索変性とアンチエイジング療法の間の交差因子である可能性があります。
参考
Loreto, Andrea et al. 「NMN: 軸索変性とアンチエイジング療法の交差点にある NAD 前駆体。」神経科学研究 vol. 197 (2023): 18-24.土井:10.1016/j.neures.2023.01.004
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