1月 1日
mtDNA変異の上昇によって引き起こされる腸老化におけるNAD+の重要性
1.はじめに
哺乳類の老化は、一般に、腸の恒常性の調節不全とミトコンドリアDNA(mtDNA)変異の蓄積を伴います。高負荷のmtDNA変異は、NAD+転写因子ATF5依存性UPRmtを枯渇させて活性化し、それが腸老化表現型を促進および悪化させます。で補足することにより、NADの+前駆NMNの、この腸老化表現型は、腸管オルガノイド分化の回復と腸幹細胞の数の増加によって証明されるように、ある程度救済することができます。
2. NAD+腸内消耗によって引き起こされる老化mtDNA変異
NADH/NADの障害がある+濃縮NADHデヒドロゲナーゼ複合体集合経路によって現れるMut/Mut***腸における酸化還元。SoNar による腸陰窩細胞のトランスフェクションによる (NADH/NAD+センサー)、より高いNADH/NAD+Mut/Mut***マウスで比率が観察され、酸化還元電位の摂動を示唆しています。同様に、腸陰窩細胞を FiNad (NAD+センサー)、NADが少ない+コンテンツは Mut/Mut*** セルで検出されます。これらの調査結果はすべてNADを反映しています+mtDNA変異によって引き起こされる腸老化の枯渇。
注:mtDNA変異は、無視できる(WT / WT)、低(WT / WT *)、中程度(WT / Mut**)、および高(Mut / Mut ***)の4つのタイプに分類されます。
注:mtDNA変異は、無視できる(WT / WT)、低(WT / WT *)、中程度(WT / Mut**)、および高(Mut / Mut ***)の4つのタイプに分類されます。
3. mtDNA変異含有量と生理学的腸管との関連性老化
老化マウス腸の小腸は、腸陰窩数の減少、絨毛長の増加、CDKN1A/p21 (よく知られた老化マーカー) の発現の増加、およびテロメア長の短縮を特徴とし、これは mtDNA 変異、主に低頻度 (0.05 未満) 点変異の蓄積を伴います。
4. 以下によって引き起こされる腸老化の候補マーカーとしての LONP1 タンパク質累積ed mtDNA変異
ミトコンドリアのアンフォールドタンパク質応答(UPR山)は、ミトコンドリアと核の間のタンパク質の不均衡やミトコンドリアタンパク質輸送の障害など、さまざまなミトコンドリアストレスによって活性化されます。UPRの特徴山は、LONP1、HSP60、およびClpPのタンパク質発現レベルの増加です。注目すべきことに、LONP1タンパク質のみが老化期UPRで特異的にアップレギュレートされます山蓄積されたmtDNA変異によって引き起こされる活性化は、腸老化の候補バイオマーカーである可能性があります。
5. の役割NADの+ で腸アル・スエネセン西暦によって誘発される高架mtDNA変異。
NADの+補充in vivomtDNA変異負荷によって引き起こされる小腸老化表現型を緩和し、Mut/Mut***腸管オルガノイドにおけるコロニー形成効率の低下を救います。NADの+-依存UPR山mtDNA変異によって引き起こされ、腸の老化を調節します。これらのデータはさらに、NAD+枯渇は、蓄積されたmtDNA変異によって誘発される腸老化の重要なメディエーターとして機能します。
6. NADの役割+tで腸を調節するシグナル経路増加による老化mtDNA変異s
NADの+プレプレーションは、Mut/Mut*** マウスにおける Foxl1 ダウンレギュレーションと Notch1 アップレギュレーションを救済し、mtDNA 変異負荷が NAD を介してニッチ細胞の機能または数を調節できることを示唆しています+枯渇。さらに、NAD+mtDNA変異負荷の増加によって引き起こされる枯渇は、Wnt/β-カテニン経路の障害を介してLGR5陽性腸細胞の減少を誘発します。
7. まとめ
NADの+補充は腸の恒常性の調節にとって重要であり、蓄積されたmtDNA変異によって引き起こされる腸老化表現型を救う上で重要な役割を果たします。
参考
「NAD+依存性UPRmt活性化は、ミトコンドリアDNA変異によって引き起こされる腸の老化の根底にあります。」ネイチャーコミュニケーションズvol.15,1 546。2024年1月16日、土井:10.1038/s41467-024-44808-z
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