20(S)-ジンセノサイドRh2:急性前骨髄球性白血病に対する有望な補助療法
2024年5月23日
紹介
急性骨髄性白血病(AML)のM3型である急性前骨髄球性白血病(APL)は、通常、その主要な治療としてオールトランスレチノイン酸(ATRA)に依存しています。ATRAで治療されたAPL患者は高い骨髄完全寛解率を示しますが、ATRA耐性はその有効性を著しく制限し、予後不良の一因となります。最近の研究では、20(S)-ジンセノサイドRh2(GRh2)が乳酸修飾METTL3阻害剤としてAPLのATRA耐性を改善する可能性を強調し、APLの新薬開発に新たな方向性を与えています。APLについて
APLは、すべてのAML症例の10〜15%を占め、異常な前骨髄球増殖を特徴とし、骨髄機能障害や貧血などの関連する合併症を伴います。1960年代から1970年代にかけて、APLは死亡率の高い医療緊急事態であり、API関連死は凝固障害による出血に起因することが多い。新薬の発明と進化により、APL患者の予後は大幅に改善されました。現在のAPL患者の10年生存率は約80〜90%と推定されています。 ATRAなどの分化誘導剤は、APLの治療に不可欠な部分です。白血病幹細胞(LSC)およびATRA耐性APL細胞は、寛解後の白血病再発の主な原因です。これらの残存問題に対処することは、治療結果の改善を追求する上で非常に重要です。APLにおけるMETTL3とATRA耐性との関連
METTL3は、ATRA耐性APLの有望な治療標的です。ラクチル化修飾によって駆動されるMETTL3のアップレギュレーションは、METTL3-OE群におけるCD45+白血病細胞およびギムサ陽性細胞の数の増加によって示されるように、APLのATRA耐性を促進します。
APLのATRA耐性に対するGRh2の抑制的影響
In vitroでは、GRh2はヒストンアセチル化レベルを上昇させ、ATRA耐性APL細胞のラクチル化レベルを有意に阻害し、ATRA耐性LSCのアポトーシスを促進し、ヒストンラクチル化阻害剤として作用します。GRh2は、METTL3の酵素活性を抑制することに加えて、ATRA耐性APL細胞において、METTL3およびMEETL3およびその下流の読み取りタンパク質YTHDF2、YTHDF1およびYTHDC1の発現レベルを用量依存的に阻害します。分子ドッキング解析により、GRh2はMETTL3と直接結合できることが示されています。
in vivoでは、GRh2はMETTL3の発現、腫瘍の重量および体積を抑制するが、ATRA抵抗性APL異種移植腫瘍を有するマウスにおけるATRA分化療法に対する感受性を高める。さらに、GRh2処理は、ATRA耐性APL異種移植マウスの生存率を大幅に向上させます。
結論
機械的には、GRh2はラクチル化駆動のMETTL3を抑制することにより、APLのATRA耐性を低下させることができます。この相互作用をさらに調査することで、APL患者に対するより効果的で個別化された治療戦略の開発につながり、最終的には予後と生活の質が改善する可能性があります。参考
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-ジンセノシドRh2は、ラクチル化駆動METTL3を調節することにより、APLのATRA耐性を改善します。J 高麗人参 Res. 2024;48(3):298-309.DOI:10.1016/j.jgr.2023.12.003BONTAC ジンセノサイド
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