20(S)-ギンセノサイドRh2:急性プロ骨髄球性白血病に対する有望な補助治療
はじめに
急性原骨髄細胞性白血病(APL)は、急性骨髄性白血病(AML)のM3型に分類され、通常は全トランスレチノイン酸(ATRA)を主たる治療法として用いています。ATRAで治療を受けたAPL患者は骨髄の完全寛解率が高い一方で、ATRA耐性はその効果を著しく制限し、予後を悪化させます。最近の研究は、20(S)-ジンセノシドRh2(GRh2)がAPLにおけるATRA耐性を緩和するラクチル化修飾METTL3阻害剤としての可能性を強調し、APLの新規薬剤開発に新たな方向性を示しています。APLについて
APLは全AML症例の10〜15%を占め、異常なプロミエロサイト増殖と骨髄機能障害や貧血などの合併症を特徴とします。1960年代から1970年代にかけて、APLは高い死亡率を伴う医療緊急事態であり、API関連の死亡はしばしば凝固障害による出血に起因します。新薬の発明と進化により、APL患者の予後は大幅に改善されました。現在のAPL患者の10年生存率は約80〜90%と推定されています。 ATRAのような分化誘導薬はAPL治療に不可欠な成分です。白血病幹細胞(LSC)およびATRA耐性APL細胞は寛解後の白血病再発の主な要因です。これらの残留問題に対処することは、治療成果の向上を目指す上で非常に重要です。APLにおけるMETTL3とATRA耐性の関連
METTL3はATRA耐性APLに対する有望な治療標的です。乳酸化修飾によって駆動されるMETTL3のアップレギュレーションは、APLにおけるATRA耐性を促進します。これは、METTL3-OE群におけるCD45+白血病細胞およびギエムサ陽性細胞の増加によって示されています。
APLにおけるGRh2のATRA耐性に対する抑制的影響
in vitroGRh2はATRA耐性APL細胞におけるヒストンアセチル化レベルを増加させ、ラクチル化レベルを大幅に阻害し、ATRA抵抗性LSCのアポトーシスを促進し、ヒストンラクチル化阻害剤として作用します。GRh2はMETTL3の酵素活性を抑制するだけでなく、ATRA耐性APL細胞におけるMETTL3およびMEETL3およびその下流読み取りタンパク質YTHDF2、YTHDF1、YTHDC1の発現レベルを線量依存的に阻害します。分子ドッキング解析により、GRh2はMETTL3と直接結合できることが示されています。
生体内でGRh2はMETTL3の発現、腫瘍重量および体積を抑制しつつ、ATRA耐性APL異種移植腫瘍を持つマウスにおけるATRA分化治療への感度を高めます。さらに、GRh2処理はATRA耐性APL異種移植マウスの生存率を大幅に向上させます。
結論
機械的には、GRh2はラクチル化駆動のMETTL3を抑制することでAPLにおけるATRA抵抗性を低減できます。この相互作用のさらなる探求は、APL患者に対するより効果的で個別化された治療戦略の開発につながり、最終的には予後と生活の質の向上につながる可能性があります。参考文献
Cheng S、Chen L、Ying Jらは、20(S)-ジンセノサイドRh2は、ラクチル化駆動のMETTL3を調節することでAPLにおけるATRA耐性を緩和します。J Ginseng Res. 2024;48(3):298-309.doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003ボンタック・ジンセノサイド
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