20(S)-高麗人参サポニンRh2：急性前骨髄球性白血病に対する有望な補助治療
はじめに
急性前骨髄球性白血病（APL）は、急性骨髄性白血病（AML）のM3型であり、通常は全トランス型レチノイン酸（ATRA）を第一選択治療としています。ATRAで治療されたAPL患者は高い骨髄完全寛解率を示しますが、ATRA耐性はその有効性を著しく制限し、予後不良の一因となっています。最近の研究は、20(S)-人参サポニンRh2（GRh2）がラクチル化修飾METTL3阻害剤として作用し、APLにおけるATRA耐性を改善する可能性を強調しており、APLの新規薬剤開発に新たな方向性を提供しています。APLについて
APLは全AML症例の10〜15%を占め、異常な前骨髄球の増殖を特徴とし、骨髄機能不全や貧血などの合併症を伴います。1960年代から1970年代にかけて、APLは死亡率の高い医学的緊急事態であり、APL関連死はしばしば凝固障害による出血に起因していました。新薬の開発と進化により、APL患者の予後は大幅に改善されました。現在のAPL患者の10年生存率は約80〜90%と推定されています。ATRAなどの分化誘導剤は、APL治療に不可欠な要素です。白血病幹細胞（LSC）とATRA耐性APL細胞は、寛解後の白血病再発の主な要因です。これらの残存問題に対処することは、治療成績の向上を目指す上で非常に重要です。METTL3とAPLにおけるATRA耐性との関連
METTL3はATRA耐性APLの有望な治療標的です。ラクチル化修飾によって駆動されるMETTL3のアップレギュレーションは、APLにおけるATRA耐性を促進し、METTL3-OE群ではCD45+白血病細胞とギムザ陽性細胞の数の増加によって示されています。
APLにおけるATRA耐性に対するGRh2の抑制効果
体外GRh2は、ヒストンアセチル化レベルを増加させ、ATRA耐性APL細胞におけるラクチル化レベルを大幅に阻害し、ATRA耐性LSCのアポトーシスを促進し、ヒストンラクチル化阻害剤として作用します。GRh2はMETTL3の酵素活性を抑制することに加えて、ATRA耐性APL細胞におけるMETTL3およびその下流の読み取りタンパク質であるYTHDF2、YTHDF1、YTHDC1の発現レベルを用量依存的に阻害します。分子ドッキング解析により、GRh2はMETTL3と直接結合できることが示されています。
in vivoGRh2は、ATRA耐性APL異種移植腫瘍を有するマウスにおいて、METTL3発現、腫瘍重量および体積を抑制し、ATRA分化療法への感受性を高めます。さらに、GRh2治療はATRA耐性APL異種移植マウスの生存を大幅に延長します。
結論
機構的には、GRh2はラクチル化駆動型METTL3を抑制することにより、APLにおけるATRA耐性を低減できます。この相互作用のさらなる探求は、APL患者のためにより効果的で個別化された治療戦略の開発につながり、最終的に予後と生活の質を改善する可能性があります。参考文献
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-ginsenoside Rh2 ameliorates ATRA resistance in APL by modulating lactylation-driven METTL3. J Ginseng Res. 2024;48(3):298-309. doi:10.1016/j.jgr.2023.12.003BONTAC人参皂苷
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