老化細胞除去薬として有望なNAD+補充
はじめに
加齢黄斑変性（AMD）は、高齢者、特に50歳以上の人々における低視力や失明の主要な原因の一つとなっています。2020年には、世界で約180万人の50歳以上の人々がAMDにより失明し、約620万人が中等度から重度の視覚障害を抱えています。2040年までに、世界で約2億8800万人がAMDを患うと推定されています。注目すべきことに、NAD+を補充することは、初期AMDに対する有望な治療選択肢となる可能性があります。AMDについて
AMDは眼の老化表現型であり、主に眼の中心固視点（黄斑）に影響を及ぼします。AMDには2つのタイプがあります：乾性AMD（非滲出型または萎縮型）と湿性AMD（新生血管型または滲出型）です。ほとんどすべてのAMD症例は乾性AMDから始まります。AMDでは、中心視力の喪失が重度で永続的になることがあります。注目すべきことに、抗酸化ビタミン、ミネラル（亜鉛と銅）、ルテイン、ゼアキサンチンを含む栄養補助食品は、ある程度、初期AMDの進行を遅らせることができます。ビタミンB3（ナイアシン）の誘導体であるニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）は、AMDに対する有望な老化細胞治療薬として明らかにされています。AMDの引き金の一つとしてのコレステロール過負荷
コレステロールの流入（細胞への侵入）と流出（細胞からの排出）の不均衡は、細胞内コレステロール過負荷を引き起こす可能性があり、これはAMDを含む老化の多様な引き金における開始イベントです。この過剰は、細胞の健康に有害な細胞障害性および病理学的プロセスを開始する可能性があります。コレステロール流出欠陥の特定の結果の一つは、細胞 debris の除去を助ける免疫細胞であるマクロファージの老化です。さらに、そのような欠陥は、眼内のリポフスチンの蓄積につながる可能性があります。
LXR/CD38/NAD+AMDの発症の根底にある軸
LXR/CD38の活性化は、NAD+の枯渇を介してコレステロール誘発性マクロファージ老化と神経変性を駆動します。具体的には、コレステロール流出が欠損した骨髄由来マクロファージにおけるコレステロール蓄積は、LXR活性化を介してCD38の転写をアップレギュレーションし、それによりNAD+の分解を促進し、細胞老化を誘導し、最終的にAMD表現型を促進します。AMDモデルマウスにおけるマクロファージ老化状態に対するNAD+増強の抑制効果
コレステロール媒介性NAD+枯渇は、マクロファージの老化と機能不全を誘導し、網膜下脂質沈着と神経変性（AMDの2つの主要な特徴）を促進します。NAD+レベルを増強するためのNMNの補充は、マクロファージの老化と機能不全を逆転させ、AMD表現型の発症を防ぎます。これは、網膜下ドルーゼン様沈着物（SDD）のクリアランス促進とリポフスチン+マクロファージの蓄積減少によって示されます。
結論
過剰な細胞内コレステロールによって誘発されるNAD+欠乏は、マクロファージ老化の収束メカニズムであり、AMDの根底にある因果プロセスです。NAD+レベルを高めるためのNMNの補充は、加齢関連神経変性に対する有望な老化細胞治療薬として機能します。参考文献
[1] 中華医学会眼科学分会眼底病学組、中国医师协会眼科医师分会眼底病专业委员会。中国加齢黄斑変性診療ガイドライン（2023年）[J]。中華眼科雑誌。2023,59(05):347-366. DOI:10.3760/cma.j.cn112142-20221222-00649[2] Terao R, Lee TJ, Colasanti J, et al. LXR/CD38 activation drives cholesterol-induced macrophage senescence and neurodegeneration via NAD+ depletion. Cell Rep. Published online April 15, 2024. DOI:10.1016/j.celrep.2024.114102
BONTAC NAD
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