パーキンソン病の神経保護療法としてのNR
2024年7月11日
紹介
サイレントキラーとして知られるパーキンソン病(PD)は、アルツハイマー病に次いで世界で2番目に多い慢性神経変性疾患として浮上しており、世界中の人口の1〜2%が罹患しています。驚くべきことに、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD +)の前駆体および外因性サプリメントであるニコチンアミドリボシド(NR)は、グルコース代謝の調節と小胞体ストレス(ERS)の緩和を通じてPDを緩和する候補であることが明らかになりました。PDについて
PDは、英国の医師ジェームズ・パーキンソンによって最初に体系的に記述された神経変性疾患であり、臨床運動症状(安静時振戦、硬直、運動緩慢、姿勢不安定性など)と非運動症状(睡眠障害、嗅覚障害、自律神経機能障害、認知/精神障害など)を示します。PDの典型的な病理学的特徴は、黒質緻密部(SNpc)におけるドーパミン作動性(DA)ニューロンの進行性変性とα-シヌクレインの蓄積を含み、ニューロンにおけるレビー小体の形成につながります。PD患者は、線条体領域でのドーパミン伝達の減少、およびドーパミンとアセチルコリン伝達の間の不均衡という生化学的変化を伴うことがよくあります。それは、遺伝、環境、神経系の老化など、多くの要因に関連している可能性があります。MPTP誘導ゼブラフィッシュPDモデルの構築
ゼブラフィッシュモデルは、PDを含む神経疾患の研究において大きなメリットを示しています。ここでは、PDモデルの確立は、ゼブラフィッシュの胚(24-120 hpf)を1-メチル-4-フェニル-1,2,3,6-テトラヒドロピリジン(MPTP)に曝露することによって行われます。これは、DAニューロンを損傷してパーキンソン病の症状を誘発する神経毒性化合物です。一方、NR介入(24-120 hpf; 48-120 hpf; 72-120 hpf)は、PDに対する潜在的な影響を評価するために実行されます。
NR処理後のMPTP誘発ゼブラフィッシュモデルにおける形態学的変化
形態学的には、MPTPで治療されたゼブラフィッシュの幼生には重大な運動ニューロンの異常(神経突起の短縮、欠失、解体など)がありますが、NRで治療されたグループでは改善されています。また、MPTP治療群のゼブラフィッシュ筋芽球の小胞体内腔は、扁平な小胞が拡張し、さらには液胞が形成されるなど、腫脹しているように見えますが、膨潤した小胞体内腔の形態はNR治療後に部分的に回復します。
MPTP誘発性PDゼブラフィッシュモデルにおけるNRの神経保護効果と分子機構
MPTPに罹患したPDゼブラフィッシュモデルでは、NRは運動機能障害、生存時間、ドーパミンニューロン、末梢ニューロン、およびNAD+/NADHレベルを改善し、解糖と糖新生を調節し、小胞体ストレスを軽減します。
機械的には、PDゼブラフィッシュモデルにおけるNRの神経保護効果は、Perk-Eif2α-Atf4-Chop経路を介したグルコース代謝とERSの調節によって実現される可能性があります。具体的には、NR処理は、グルコース代謝経路(pck1↓、g6pca.1↓、pklr↑、gck↑)およびERシグナル伝達経路(Perk↓、Eif2α↓、Atf4↓、Chop↓)に関連する主要な酵素の発現レベルのMPTP誘発性変化を相殺します。
