NMN補給：ドキソルビシン誘発性多臓器線維症に対する防御

2024年5月28日

はじめに

臨床現場において、ドキソルビシン（DOX）は、血液悪性腫瘍や固形腫瘍（白血病、リンパ腫、乳がん、卵巣がん、肺がんなど）を含むさまざまな腫瘍に対する化学療法において、効果的な広域抗がん剤です。しかし、DOXの広範な使用には大きな障害があります。それは、心臓、肝臓、肺などの重要な臓器に対する毒性副作用です。興味深いことに、DOXの毒性副作用は、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）の関与と複雑に関連しています。この目的のために、ニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）、NAD+前駆体,は、DOXの毒性を軽減する効果的なアプローチである可能性があります。

DOXについて

土壌細菌から単離されたDOXは、Streptomyces peucetius、1969年にダウノルビシンの同族体として発見されました。その強力な有効性にもかかわらず、DOXの長期投与は体内の多くの臓器に深刻な損傷を引き起こす可能性があり、心臓がドキソルビシン毒性の主な標的となります。DOXは、左心室機能障害、進行性の左心室リモデリング、心不全を含む用量依存性の心毒性を有します。重要なことに、DOXの蓄積は線維症を引き起こす可能性があり、これは病理学的発症において重要な役割を果たします複数の臓器の.

マウスにおけるDOX誘発性多臓器障害

DOXは複数の臓器に毒性を引き起こし、NMNAT2欠損ニューロンへの外因性NAD+補充は、解糖系を回復させ、高速軸索輸送を再開します。最も顕著な影響は心臓、肝臓、肺に及びます。形態学的には、左心室後壁（LVPW）の厚さの減少、, 心筋構造の破壊、肝細胞の浮腫、肺胞腔の虚脱がDOX治療後に観察されます。さらに、体重（約20%）と臓器重量の減少、および高い死亡率（60%）, 是がDOX注射後に見られます。さらに、NMNは、造血幹/前駆細胞（HSPC）、短期造血幹細胞（ST-HSC）、多能性前駆細胞（MPP）の絶対数の減少をもたらします。

DOX誘発性毒性に対するNMNの軽減効果

NMN補充は DOX誘発性の多臓器毒性を軽減し、脂质过氧化NAD+レベルの上昇によりマウスの生存を促進します。具体的には、NMN補充によるNAD+レベルの上昇は、ミトコンドリア機能障害、DNA損傷、酸化ストレスを軽減します。これは、ミトコンドリア膜電位（MTP）とATP含有量の上昇、ならびにγH2AXとROSレベルの低下によって示されます。さらに、NMNはアポトーシスマーカーであるp21の発現低下によって裏付けられるように、MRC5線維芽細胞のアポトーシスを相殺します。 MRC5線維芽細胞の一方、NMN補充は、細胞損傷とマクロファージ浸潤の減少、ならびにα-SMA、TGF-β1、p-smad 2/3の発現低下によって証明されるように、心臓、肝臓、肺の線維症を軽減します。

結論

NAD+レベルの上昇は、NMNの補充を介して、DOXによって引き起こされる細胞損傷、線維症、マクロファージ浸潤を軽減し、条マウスの生存率を、および改善し、条 NMNAT2欠損ニューロンへの外因性NAD+補充は、解糖系を回復させ、高速軸索輸送を再開します。生存率を向上させます。これは、化学療法薬の毒性副作用を軽減する上での潜在的な応用可能性を示唆しています。化学療法薬の毒性副作用を軽減する上での潜在的な応用可能性を示唆しています。.

参考文献

Wen F, Xu A, Wei W, et al. Nicotinamide Mononucleotide Supplementation Alleviates Doxorubicin-Induced Multi-Organ Fibrosis. Int J Mol Sci. 2024;25(10):5303. Published 2024 May 13. doi:10.3390/ijms25105303

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