NAD+は血管の健康を維持する上で多様な役割を果たします。

NAD+代谢与心血管疾病：机制与治疗策略

2026年2月6日

人体内の単一の分子が心臓の健康の鍵となるドライバーになり得るでしょうか？ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）は、科学研究の主要な焦点として急速に浮上しています。エネルギー代謝の中心的参加者として、NAD+は血管の弾力性と心筋の活力を維持するだけでなく、酸化還元バランス、炎症、オートファジー、ミトコンドリア機能の調節を含む複数のメカニズムを通じて心血管の健康に影響を与えます。心血管疾患（CVD）が世界的に主要な死因の一つとなっている現在、NAD+の重要性は科学的証拠によってますます支持されています。

図1. NAD+代謝と心血管疾患における治療戦略

I. NAD+代謝経路

NAD+の恒常性は、複数の経路を介した合成、消費、再生によって維持されています。これらのプロセスは、特定のNAD+消費酵素、生合成酵素、酸化還元反応によって調節されています。
生物におけるNAD+生合成は、三大経路によって調節されています：de novo 生合成経路、Preiss-Handler経路、サルベージ経路です。サルベージ経路が主要な経路であり、NAD+消費の副産物であるニコチンアミド（NAM）をリサイクルします。この経路では、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAMPT）がNAMをニコチンアミドモノヌクレオチド（NMN）に変換し、その後ニコチンアミドモノヌクレオチドアデニリルトランスフェラーゼ（NMNAT）によってNAD+に変換されます。心臓などの代謝活性の高い臓器は、この経路に大きく依存しています。Preiss-Handler経路では、ニコチン酸（NA）がニコチン酸ホスホリボシルトランスフェラーゼ（NAPRT）によってニコチン酸モノヌクレオチド（NAMN）に変換され、その後NAD+に変換されます。肝臓と腎臓がこの経路を利用する主要な臓器であり、心臓での寄与は比較的限られています。de novo 合成経路では、トリプトファン（Trp）がキヌレニン経路を介してキノリン酸（QA）に変換され、最終的にNAD+になります。この経路は心臓でのNAD+産生への寄与は最小限です。
NAD+の消費は、酸化還元反応とNAD+依存性酵素によって起こります：

酸化還元反応では、解糖系とミトコンドリア呼吸の間にNAD+はNADHに還元されます。NAD+/NADH酸化還元比は、代謝経路の活性に直接影響を与えます。

NAD+は、ポリ(ADP-リボース)ポリメラーゼ（PARP）、サーチュイン、CD38/CD157、SARM1など、さまざまな酵素の補基質として機能します。これらの酵素はNAD+を使用して多様な生物学的プロセスを調節します。サーチュインファミリー（SIRT1-7）は脱アセチル化に関与し、ミトコンドリア機能、ストレス応答、老化を調節します。PARPはDNA修復中に大量のNAD+を消費し、その過剰活性化はNAD+枯渇につながる可能性があります。CD38/CD157はNAD+を加水分解して環状ADPリボース（cADPR）とニコチン酸アデニンジヌクレオチドリン酸（NAADP）を生成します。それらの過剰発現は老化と炎症に関連しています。

図2. NAD+代謝経路

II. NAD+欠乏と心血管疾患を結びつけるメカニズム

NAD+は血管の健康を維持する上で多様な役割を果たします。一方で、NAD+レベルの低下はミトコンドリア機能とオートファジーを損ない、損傷したミトコンドリア、アポトーシス細胞、損傷DNAの蓄積を引き起こします。他方で、NAD+欠乏は炎症反応、酸化ストレス、タンパク質アセチル化を増強し、血流を減少させ、内皮細胞の遊走と脂質恒常性を阻害します。これらの要因が相まって、心血管疾患（CVD）の有病率をさらに悪化させます。

図3. NAD+と血管の健康の関係

1. 酸化ストレスとミトコンドリア機能障害

心臓は人体で最も代謝活性の高い臓器の一つであり、ミトコンドリア機能障害は心不全の特徴です。NAD+欠乏は以下のメカニズムを通じて酸化ストレスを悪化させ、内皮の酸化的損傷を引き起こし、アテローム性動脈硬化プラークの形成を促進します：

SIRT3活性の阻害：SIRT3はミトコンドリアタンパク質（SOD2やIDH2など）のNAD+依存性脱アセチル化酵素です。SIRT3活性の低下は活性酸素種（ROS）の除去能力を低下させます。

NAD+/NADH比の不均衡：慢性ストレスまたは虚血再灌流障害下では、ミトコンドリア複合体Iの機能障害がNADHの蓄積を引き起こし、脂肪酸酸化とピルビン酸デヒドロゲナーゼ活性を阻害し、それによってエネルギー危機を悪化させます。

2. 炎症反応

慢性の低悪性度炎症は、アテローム性動脈硬化、高血圧、および関連疾患の病理学的基盤です。NAD+は以下のメカニズムを通じて炎症を調節します：
CD38を介したNAD+枯渇：老化または代謝障害の間、CD38はマクロファージと内皮細胞で高発現し、炎症性サイトカイン（IL-6やTNF-αなど）の放出を促進すると同時に、SIRT1の抗炎症効果を抑制します。
SIRT1とSIRT6の抗炎症経路：SIRT1はNF-κBを脱アセチル化して炎症シグナルを抑制し、SIRT6はグルコース代謝とゲノム安定性を調節します。これらの経路の機能不全は血管疾患の進行を加速します。

3. オートファジーの障害

オートファジーは損傷したオルガネラやタンパク質の除去に不可欠であり、その機能不全は心筋肥大や血管硬化と密接に関連しています：
SIRT1-FOXO経路：NAD+はSIRT1を活性化してオートファジー関連遺伝子（Atg7など）の発現を促進し、それによって内皮細胞の恒常性を維持します。
NAMによるオートファジー阻害：過剰なNAMはSIRT1を阻害し、Atg7のアセチル化を増加させ、オートファゴソーム形成をブロックします。

4. PARPとCD38の過剰活性化

虚血再灌流障害や糖尿病性心筋症では、DNA損傷と酸化ストレスがPARP1の過剰な活性化を引き起こし、大量のNAD+を消費します。これにより解糖系とミトコンドリア呼吸が抑制され、細胞死が加速します。CD38の過剰発現はさらにNAD+の枯渇を悪化させ、悪循環を生み出します。

III. NAD+補充の治療戦略

NAD+レベルを増加させる方法はいくつかあり、NAD+前駆体の補充やNAD+消費酵素の阻害などが含まれます。研究によると、併用戦略は心血管転帰を改善する可能性があります。アテローム性動脈硬化症では、NAD+レベルの上昇が慢性炎症を軽減し、LDLコレステロールを低下させます。NAD+はまた、内皮機能と血管拡張を向上させます。冠動脈疾患では、NAD+レベルの増加がオートファジーとミトコンドリア機能を改善し、ROS産生、炎症、組織壊死を減少させます。

図4. NAD+補充療法とそのCVDへの効果

1. NAD+前駆体の補充

NAD+前駆体は、異なる代謝経路を通じて直接または間接的にNAD+生合成に関与し、最も広く研究されている介入戦略です。トリプトファン、NA、NAM、ニコチンアミドリボシド（NR）、NMNなどのNAD+前駆体の食事補充は、動物とヒトの両方でNAD+レベルを効果的に増加させます。

2. NAD+消費酵素の阻害

NAD+消費酵素の過剰な活性化を阻害すると、不必要なNAD+の枯渇が減少し、酸化ストレスやDNA損傷に関連する疾患で特に有益です。

IV. NAD+と心血管疾患：メカニズムから臨床試験へ

心不全は心血管疾患の終末段階を表し、NAD+代謝の調節不全がその進行を加速します。複数の臨床試験により、NAD+前駆体の補充が心機能を改善できることが確認されています。主要な臨床データを以下にまとめます：

NAD+補充	期間	参加者	サンプルサイズ	結果	試験ID
NMN	60日	40～65歳の健康な成人	66	血清NAD+/NADHレベルと血圧の変化	NCT04228640
NMN	28日	30～60歳の健康なボランティア	20	動脈血圧、心拍数、血中脂質の変化	NCT04862338
NR	6週間	健康な中年成人	30	血圧の変化	NCT02921659
NR	6週間	高血圧の高齢患者	49	収縮期血圧と動脈スティフネスの変化	NCT04112043
NR	3ヶ月	中等度から重度の慢性腎臓病患者	118	大動脈スティフネスと動脈血圧の変化	NCT04040959
NAM	48ヶ月	早期発症の子癇前症の女性	25	平均血圧の変化	NCT03419364

結論

要約すると、NAD+代謝を標的とすることは、加齢関連心血管疾患（CVD）の管理において有意な治療可能性を示します。CVDは高齢者の罹患率と死亡率の主要な原因であり、世界中の死亡の約30%を占めています。したがって、心血管の健康を改善することで、特に高齢者集団においてCVDの発生率を大幅に減少させることができる可能性があります。血管疾患の文脈では、NAD+を増強する戦略は、血管の健康を維持し、加齢に伴う心血管および脳血管の転帰を改善する有望性を秘めています。