NAD欠損症:HIV関連腎症の治療可能な標的
2024年7月16日
紹介
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)欠乏症は、急性腎障害、糖尿病性腎症、アデニン誘発性腎疾患、アドリアマイシンによって引き起こされる限局性分節性糸球体硬化症など、さまざまな腎障害に関連しています。これに基づいて、最近の研究では、NAD欠損症がヒト免疫不全ウイルス(HIV)関連腎症(HIVAN)の治療可能な標的である可能性があることがさらに明らかになりました。▽HIVANについて
HIVANは、HIV感染によって引き起こされる特定の種類の腎疾患であり、臨床的には大量のタンパク尿と腎機能の急速な短期的な低下を特徴としています。HIVANは、足細胞の増殖/肥大/融合、重度の尿細管間質性炎症、腎尿細管の微小嚢胞拡張を伴う、限局性分節性糸球体硬化症の崩壊による腎病理学的損傷を示します。これは、HIV感染患者の末期腎不全の主な原因です。研究計画書
野生型(WT)およびTg26 HIVマウス(生後:6-12週)は、ファルネソイドX受容体の合成リガンドであるINT-747(10 mg/kg体重/日;食事療法)の治療、またはNAD+前駆体であるニコチンアミドリボシド(NR;500 mg/kg体重/日;飲料水)の治療を受ける。本明細書では、代謝ケージを用いて24時間尿を採取する。治療前後には、マウスの体重も測定します。12週目には、血漿、血清、腎臓のサンプルが収集され、トランスクリプトミクス、メタボロミクス、デジタルパソロジーの分析、および細胞外フラックスアナライザーによる検出が行われます。
Tg26マウス腎臓に対するINT-747とNRの効果
INT-747とNRの6週間の治療後、Tg26マウスの腎障害は、血清クレアチニンと尿中NGALレベルの低下によって示されるように、大幅に軽減されます。また、Tg26マウスの糸球体分節瘢痕化や全身糸球体硬化症などの病理学的症状は、INT-747/NRによって改善されます。
一方、トリカルボン酸(TCA)サイクルの代謝産物や遺伝子、酸化的リン酸化、複合体IV活性、Tg26マウス腎臓におけるミトコンドリア遺伝子やタンパク質の発現は減少傾向にありますが、これらはINT-747/NRによって救出されます。重要なことに、ミトコンドリア機能を損なうNADの下流因子の1つであるTg26 HIVANマウス腎臓におけるSIRT3の不活性化は、INT-747/NRによっても逆転します。これらの知見は、NAD+代謝とミトコンドリア機能の回復を意味する。
結論
NADの欠損は、HIVANを持つマウスの腎疾患の進行の原因となる可能性があります。INT-747またはNRのいずれかを使用した治療は、NADレベルを補充し、腎機能の強化につながる可能性があります。NAD+レベルの補充は、HIVANの緩和のための新しい方法として期待されています。参考
吉田輝彦、ミャカラ・コムライア、ブライス・A・ジョーンズ他(2024)。NAD欠損症は、HIV腎症マウスの進行性腎臓病の一因となります。生理学のアメリカのジャーナル。腎臓生理学。10.1152/ajprenal.00061.2024.ボンタックナド
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