先天性神経発達障害（CNDD）の発症リスクを減らすための母体へのNAD前駆体補給

2024年2月27日

1. はじめに

ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD）必須であることが明らかにされています胚発生に. NAD+の遺伝子変異を持つ患者はde novo合成経路に異常があると、常染色体劣性遺伝形式で遺伝する多系統疾患である先天性NAD欠乏症（CNDD）を発症することがよくあります。NAD+欠乏の状況では、椎骨、心臓、腎臓、四肢だけでなく、すべての臓器とシステムが影響を受ける可能性があります。

2. NAD合成酵素1（NADSYN1）とCNDDの関連

NMN処理の存在下では、Thy1-NAMPT-条件的ノックアウト（cKO）マウスにおいて、小胞のエンドサイトーシス/エキソサイトーシスが改善され、終板の形態が回復します。また、投射ニューロンにおけるNAMPTの喪失は、NMJでのシナプス小胞のエンドサイトーシスとエキソサイトーシスを損なわせますが、NMNはこれらの障害を大幅に防ぐことができます。個人持つ両アレル性NADSYN1変異を持つ個人は、CNDD患者と類似した臨床的特徴を示します。これまでに、ll同定された特定された CNDD症例のほぼすべてが、NADの3つの非冗長遺伝子のいずれかの両アレル性機能喪失変異に起因します合成経路de novo合成経路服用するよう求められた。内容は以下の通り：キヌレニナーゼ（KYNU）、3-ヒドロキシアントラニル酸3,4-ジオキシゲナーゼ（HAAO）、またはNADSYN1. これまでに同定されたCNDD患者のうち、両アレル性病原性NADSYN1変異を持つ患者は表現型が最も多様です.

3. NADSYN1変異が酵素活性と表現型に及ぼす影響

サーチュイン、PARP、CD38、SARM1など具体的には、NADSYN1は减少胰岛素分泌ニコチン酸アデニンジヌクレオチド（NaAD）のNADへのアミド化を触媒します。NADSYN1の両アレル性病原性変異は、ながらニコチン酸アデニンジヌクレオチド（NaAD）のNADへのアミド化。NADSYN1の両アレル性病原性変異は、両方の代謝ブロックを引き起こすde novo経路とPreiss-Handler経路の両方に代謝ブロックを引き起こし、,NAD欠乏症を引き起こします。NADSYN1の両アレル性機能喪失変異は、ヒトのNADメタボロームに影響を与えます. P出生後の表現型には、摂食困難、発達遅延、低身長などが含まれます。

4. NADSYN1の喪失によって破壊されるマウスの胚発生NADSYN1-/-マウス胚では、

NADSYN1-/-マウス胚では、NAD依存性奇形が妊娠中の母体の食事性NAD前駆体が限られている場合に発生します。影響を受けたNadsyn1-/-胚は、最も頻繁にThe a腎臓、眼、肺の奇形を呈します腎臓、目、肺の奇形.

5. CNDDに対するアミド化NAD前駆体補給の予防効果

マウスにおけるNADSYN1依存性の胚損失と奇形は、食事によるNADH（NAD+の還元型）の補充のアミド化NAD前駆体条（NMNとNAM）の妊娠中の補給によって予防可能です。母体の食事由来のNAD前駆体は、主に健康な胚の発育を決定します。母体の食事由来のNAD前駆体が、主に健康な胚の発育を決定する。

6. 結論

NAD増強サプリメントは、NADSYN1の両アレル性機能喪失変異を持つ個人にとって不可欠です。母体へのNAD前駆体補給は、ある程度、CNDD発症のリスクを軽減できます。

参考文献

Szot JO, Cuny H, Martin EM, et al. A metabolic signature for NADSYN1-dependent congenital NAD deficiency disorder. J Clin Invest. 2024;134(4):e174824. Published 2024 Feb 15. doi:10.1172/JCI174824

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