アルパース病の有望な治療薬候補としてのNR
2024年3月12日
紹介
アルパース病は神経変性疾患であると同時に代謝異常でもあり、ミトコンドリアの機能不全やポリメラーゼガンマ(POLG)遺伝子の触媒サブユニットの変異と密接に関連しています。注目すべきことに、NAD前駆体であるニコチンアミドリボシド(NR)の補給は、アルパース病患者の皮質オルガノイドのミトコンドリア欠損を明示的に改善することが証明されています。
アルパース病について
アルパース病は常染色体劣性遺伝病であり、皮質ニューロンの喪失、ミトコンドリアDNA(mtDNA)および複合体I(CI)の枯渇を伴うことがよくあります。この病気は、新生児の約10万人に1人に発生します。アルパース病のほとんどの人は、出生時に症状を示さない。診断は、一般的にPOLG遺伝子を決定することによって確立されます。発症後(通常は生後1〜3年)に、進行性脳症、てんかん、ミオクローヌス、重症筋無力症などの症状が現れることがあります。現在、この病気を治す効果的な方法はありません。
in vitroでのアルパース病モデルの確立
人工多能性幹細胞(iPS細胞)は、A467T(c.1399G>A)とP589L(c.1766C>T)のヘテロ接合性変異を持つAlpersの患者から作製され、その後、皮質オルガノイドと神経幹細胞(NSC)に分化します。アルパースのiPS細胞は、L-乳酸濃度の上昇やCIの枯渇など、軽度のミトコンドリアの変化を示します。アルパース神経幹細胞は、深刻なmtDNAの枯渇とミトコンドリアの機能不全を示します。アルパースの皮質オルガノイドは、皮質ニューロンの喪失とアストロサイトの蓄積を示します。
アルパース皮質オルガノイドにおけるNRの役割
NRによる長期治療は、アルパース皮質オルガノイドで観察された神経変性変化を部分的に改善します。具体的には、NRの補給は、アルパース病患者の皮質オルガノイドで観察されたニューロンの喪失、グリア濃縮、およびミトコンドリア損傷を効果的に打ち消します。
NR治療後のAlpers患者オルガノイドにおける調節不全経路の逆転
NR治療は、ミトコンドリアおよびシナプス形成関連経路のダウンレギュレーションを相殺し、アストロサイト/グリア細胞に関連する経路のアップレギュレーションを相殺し、神経炎症は明らかにアルパース皮質オルガノイドで活性化されます。
結論
NRを補充してNAD値を上げることは、iPS細胞由来のアルパース病皮質オルガノイドのミトコンドリア欠損や神経細胞の喪失を比較的高い安全性とバイオアベイラビリティで回復させることができ、この難治性疾患の治療薬候補として大きな期待が寄せられています。
参考
Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, 他NAD +前駆体ニコチンアミドリボシドは、iPS細胞由来のアルパース病皮質オルガノイドのミトコンドリア欠損と神経細胞の喪失を救います。Int J Biol Sci. 2024;20(4):1194-1217.2024 年 1 月 25 日に公開されました。DOI:10.7150/ijbs.91624
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