アルパーズ病の有望な治療候補としてのNR

アルパーズ病の有望な治療候補としてのNR




はじめに

アルパース' dこれは 両方とも 神経変性疾患および代謝障害であり、ミトコンドリア機能障害やポリメラーゼガンマ(POLG)遺伝子の触媒サブユニットの変異と密接に関連しています。特筆すべきは、NAD前駆体の補給である ニコチンアミドリボサイド(NR)は、皮質のミトコンドリア欠損を明示的に改善することが証明されています 以下の患者のオルガノイド アルパース' dこれは.

アルパースについて’ 病気

アルパース’ この疾患は常染色体劣性疾患であり、しばしば皮質の神経細胞喪失やミトコンドリアDNA(mtDNA)および複合体I(CI)の枯渇を伴います。この病気は新生児約10万人に1人の割合で発症します。アルパー症候群を持つほとんどの個人’ 病気は出生時に症状が現れません。診断は通常、POLG遺伝子を特定することで決定されます。発症すると(通常は生後1年から3年目の間に)、進行性脳症、てんかん、ミオクローヌス、重症筋無力などの症状が現れることがあります。現在、この病気を治す効果的な方法は存在しません。


 

設立 アルパース' dこれは モデル in vitro

Induced pluripotent stem cells (iPSCs) are generated from アルパース' patient carrying the compound heterozygous mutations of A467T (c.1399G>A) and P589L (c.1766C>T), followed by differentiation into cortical organoids and neural stem cells (NSCs). アルパース's iPSCs exhibit mild ミトコンドリア alterations, including an elevated L-lactate level and a depletion of CI. アルパース' NSCs manifest profound mtDNA depletion and ミトコンドリア dysfunction. アルパース' cortical organoids demonstrate cortical neuronal loss and astrocyte accumulation.

NRの役割 アルパース' cortical organoids

NRによる長期治療は部分的に改善しますs the neurodegenerative alterations observed in アルパース' cortical organoids. 具体的には、NRの補給は、以下の患者の皮質オルガノイドで観察される神経細胞の喪失、グリアリウム増強、ミトコンドリア損傷を効果的に抑制します アルパース' dこれは.


 

Reversal of the dysregulated pathways in アルパース' patient organoids post NR treatment

NR治療は のダウンレギュレーションを相殺します ミトコンドリア  およびシナプト生成関連経路、 および の上位調整 関連する経路 アストロサイト/グリア細胞と共に 神経炎症 明らかに で活性化されます アルパース' cortical organoids.


 

結論

NADレベルを高めるためにNRを補充することで、アルパースのiPSC由来皮質オルガノイドにおけるミトコンドリア欠損や神経細胞の喪失を救うことができます’ 病気は比較的高い安全性と生物利用率を持ち、非常に優れています pロミスe as a tヘラピオティック cアンディダテ これに対して 難治性障害。

参考文献

Hong Y, Zhang Z, Yangzom T, et al. The NAD+ Precursor Nicotinamide Riboside Rescues Mitochondrial Defects and Neuronal Loss in iPSC derived Cortical Organoid of アルパース' Dこれは. Int J Biol Sci. 2024;20(4):1194-1217. Publはhed 2024 Jan 25. doi:10.7150/ijbs.91624

ボンタック・ノール

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