非小細胞肺がんに対する高麗人参サポニンRh2の調節標的とメカニズム
はじめに
酸素存在下において、腫瘍はミトコンドリアの酸化的リン酸化ではなく解糖系を介してアデノシン三リン酸（ATP）を産生する。これは「ワールブルク効果」として知られる現象である。変化した腫瘍微小環境によって引き起こされる好気的解糖は、悪性腫瘍の進行に寄与する重要な因子である。人参サポニンRh2（Rh2）は、腫瘍の好気的解糖から酸化的リン酸化への移行を特異的に逆転させ、非小細胞肺癌（NSCLC）の代謝行動を調節し、最終的にNSCLCの「良性化」を促進することができる。Rh2のNSCLC悪性進行に対する抑制効果
Rh2はNSCLC細胞の増殖、浸潤、遊走を阻害し、アポトーシスを促進する。一方、Rh2処理は腫瘍のリンパ管新生を抑制し、CD31の発現が明らかに減少することで示される。さらに、Rh2は上皮間葉転換（EMT）を阻害することでNSCLCの転移を妨げる。これは、Rh2処理後の肺組織におけるE-カドヘリンの上方制御とN-カドヘリンの下方制御によって証明される。
NSCLCに対するRh2の標的とメカニズム
Rh2抑制HIF1-α/PDK4経路を介したNSCLCの好気的解糖能（グルコース取り込みや乳酸産生を含む）。具体的には、Rh2は低酸素誘導因子HIF-1αを標的としてその発現を下方制御し、その後、グルコース酸化過程における重要な酵素であるPDK4の発現を低下させる。このようにして、Rh2はさらに好気的解糖を抑制し、ミトコンドリアの好気的酸化プロセスを促進し、活性酸素種（ROS）の産生を刺激し、それによって腫瘍細胞が正常なアポトーシスプログラムに入ることを促進する。
NSCLCにおけるRh2とDCA併用の有効性
ジクロロ酢酸ナトリウム（DCA）は、ピルビン酸脱水素酵素キナーゼ（PDKs）の阻害剤であり、解糖系を標的とした抗がん剤として臨床で一般的に使用されているが、高用量では肝毒性と神経毒性がある。注目すべきことに、Rh2とDCAの併用は腫瘍の生体代謝行動を劇的に逆転させ、DCAの投与量をさらに減らし、DCAの毒性を低下させ、薬効を大幅に増強する。
結論
Rh2は、NSCLCにおいてHIF1-α/PDK4軸を調節することで、腫瘍代謝を好気的解糖から酸化的リン酸化へと移行させる。これはNSCLCのアポトーシスプログラムを活性化し、化学療法剤DCAと併用した場合に増強効果と毒性低減効果を発揮し、腫瘍に対するアジュバントとしての可能性を示唆している。参考文献
Liu X, Li J, Huang Q, et al. Ginsenoside Rh2 shifts tumor metabolism from aerobic glycolysis to oxidative phosphorylation through regulating the HIF1-α/PDK4 axis in non-small cell lung cancer. Mol Med. 2024;30(1):56. Published 2024 Apr 26. doi:10.1186/s10020-024-00813-yBONTAC人参皂苷
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