SLC25A51はAMLにおけるNAD+/NADHレドックスデカプラーとして機能する

2024年3月5日

はじめに

溶質輸送体ファミリー25メンバー51（SLC25A51）は、酸化型ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド（NAD+）をミトコンドリアマトリックスに取り込むことができる哺乳類の輸送体と考えられています。注目すべきことに、SLC25A51の発現上昇は、急性骨髄性白血病（AML）の患者における予後不良と相関しています。AMLは、臨床的に進行性の血液疾患であり、死亡率は70%を超えます。初回診断から最初の5年以内に。

AML細胞におけるNAD+/NADH比とSLC25A51の関連性

NAD+（酸化型）とNADH（還元型）はどちらも細胞のエネルギー代謝に必須の補酵素であり、NAD+/NADH比は代謝活性と健康状態を反映し、細胞のリズム、老化、発がん、細胞死に直接影響を与えます。SLC25A51によるミトコンドリアNAD+の取り込みは、AMLの発がんにおけるミトコンドリア代謝を支える重要な側面である可能性があります。具体的には、AML細胞におけるSLC25A51の枯渇後、ミトコンドリアのNAD+/NADH比の低下と還元型ユビキノールの特異的な喪失が観察されます。 U937。

AMLにおけるNAD+/NADHレドックスデカプラーとしてのSLC25A51

SLC25A51は、AMLの発がんにおいてNAD+/NADHレドックスデカプラーとして機能し、酸化型TCA回路を維持しグルタミン分解を促進します。SLC25A51の枯渇は、非グルタミン由来の炭素源の使用増加をもたらし、TCA回路を支えます。これは、非標識TCA中間体の割合の増加によって決定されます。SLC25A51は、強力なグルタミン分解に必要です。SLC25A51枯渇の状況下では、AML細胞はアスパラギン酸合成をグルタミンにより依存せざるを得なくなります。

SLC25A51枯渇と5-アザシチジンによるAMLの軽減

SLC25A51の喪失は、AML細胞におけるNAD+の細胞内再分布を引き起こし、増殖を制限します。SLC25A51枯渇と5-アザシチジンの併用は、AML細胞の生存能を抑制し、マウスの生存期間を延長するのに非常に効果的です。

結論

SLC25A51は、ミトコンドリア内のNAD+/NADH比を調節することでミトコンドリアの酸化的リン酸化を維持し、AML細胞の増殖を促進することができ、特に5-アザシチジンとの併用において、AML治療に有望な効果を示します。

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