NMN投与はミトコンドリア機能障害による心不全の改善

心筋ミトコンドリアは心筋エネルギー代謝の主要な部位です。ミトコンドリア障害はさまざまな心臓疾患と関連しています。ミトコンドリアの翻訳異常は、ミトコンドリア機能障害だけでなく、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD+)レベルの低下を引き起こし、リソソーム酸性化やオートファジーの障害を引き起こします。本研究では、NAD+レベルの低下を補うニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)投与がミトコンドリア機能障害による心不全の改善に寄与するかどうかを調査しました。NMN投与は損傷したリソソームを減少させ、オートファジーを改善し、心不全を減少させ、p32cKOマウスの寿命を延ばしました。研究は、ミトコンドリア機能障害によるリソソーム損傷がフェロプトーシス(鉄分の蓄積)を引き起こし、リソソームや過酸化脂質に蓄積することが明らかになりました。

1. NMN投与はミトコンドリア機能障害を持つマウスのリソソーム機能を改善し、心不全を軽減します

この研究では、NMN投与がミトコンドリア機能障害を持つマウスのリソソーム機能改善と心不全の減少を図ることが示されました。具体的には、NMN補給により損傷したリソソームが減少し、オートファジーが改善され、これらのマウスでは心不全の減少と寿命の延長につながりました。これらの発見は、NMNサプリメントがリソソーム機能に強い影響を与え、心不全に対する治療法の可能性を示唆しています。(図1に示すように)

図1

2. NMN投与は心臓のフェロプトーシスを減少させます

NMN投与により、鉄や脂質の過酸化による細胞死の一形態であるフェロプトーシスが減少しました。このフェロトーシスの減少は、脂質過酸化の予防に関与する重要な酵素であるグルタチオン・ペルオキシダーゼ4(GPX4)の発現増加と関連しています。これらの発見は、NMN投与が心臓のフェロトーシスを減少させることで心不全を予防する可能性があることを示唆しています。

図2

3. NMN投与は心臓の遺伝子発現を回復させる

この研究は、NMN投与により、ミトコンドリア機能障害を持つマウスでダウンレギュレーションされていた複数の心臓遺伝子の発現が回復することが明らかになりました。これらの遺伝子は、ミトコンドリア機能、酸化ストレス、炎症など、さまざまな細胞プロセスに関与しています。これらの発見は、NMN投与が心臓の遺伝子発現を回復させることで心臓機能を改善する可能性を示唆しています。

図3

4. NMN投与は心臓のミトコンドリア機能を改善する

研究では、NMN投与が心臓におけるミトコンドリア機能を改善することが明らかになり、ミトコンドリアDNAコピー数の増加やミトコンドリア生合成に関与する遺伝子の発現が示されました。これらの発見は、NMN投与が心臓のミトコンドリア機能を改善することで心不全を防ぐ可能性を示唆しています。

図4

ミトコンドリアはエネルギー産生の主な小器官であり、ミトコンドリア機能障害は加成に伴う深刻な疾患を引き起こします。以前に、(1)ミトコンドリア機能障害によりNAD+合成酵素の発現が低下し、NAD+生合成の低下によりリソソームおよびオートファジ機能が低下していることが、加齢に伴う慢性心不全の悪化のさらなる原因であることを発見しました(Yagiら、2021年)。本研究は、NMN投与がNAD+レベルを改善することでリソソーム機能とフェロトーシスによる細胞死を改善することを示しています。近い将来、私たちはNMNを加齢およびリソソーム関連疾患への臨床応用を目指しました。

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