NMN投与はミトコンドリア機能障害による心不全を改善する

心筋ミトコンドリアは、心筋エネルギー代謝の主要な部位です。ミトコンドリア障害は、さまざまな心臓病と関連しています。ミトコンドリア翻訳障害は、ミトコンドリアの機能不全を引き起こすだけでなく、ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD +)レベルの低下を引き起こし、リソソームの酸性化とオートファジーの障害を引き起こします。この研究では、研究者は、NAD +レベルの低下を補うニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)投与が、ミトコンドリア機能障害による心不全を改善するかどうかを調査しました。NMN投与により、損傷したリソソームが減少し、オートファジーが改善されたため、p32cKOマウスの心不全が減少し、寿命が延びました。この研究では、ミトコンドリアの機能不全によるリソソームの損傷が、リソソームと過酸化脂質の鉄の蓄積を伴うフェロトーシスを誘発することを発見しました。

1. NMN投与により、ミトコンドリア機能障害マウスのリソソーム機能が改善し、心不全が減少する

この研究では、NMNの投与により、ミトコンドリア機能障害のあるマウスのライソソーム機能が改善され、心不全が減少することがわかりました。具体的には、NMNの補給により、損傷したリソソームが減少し、オートファジーが改善され、これらのマウスの心不全の減少と寿命の延長につながりました。これらの知見は、NMNの補給がライソゾーム機能に強く影響することを示唆しており、心不全の治療アプローチの可能性を示唆しています。(図1を参照)

図 1

2. NMN投与は心臓のフェロトーシスを減少させる

NMNの投与は、鉄と脂質の過酸化の蓄積によって引き起こされる細胞死の一種である心臓のフェロトーシスを減少させました。このフェロトーシスの減少は、脂質過酸化の防止に関与する重要な酵素であるグルタチオンペルオキシダーゼ4(GPX4)発現の増加と関連していました。これらの知見は、NMN投与が心臓のフェロトーシスを減少させることにより、心不全を予防する可能性があることを示唆しています。

図 2

3. NMN投与により心臓の遺伝子発現が回復する

この研究では、NMNを投与すると、ミトコンドリア機能障害のあるマウスでダウンレギュレーションされていた心臓のいくつかの遺伝子の発現が回復することがわかりました。これらの遺伝子は、ミトコンドリア機能、酸化ストレス、炎症など、さまざまな細胞プロセスに関与しています。これらの知見は、NMN投与が心臓の遺伝子発現を回復させることにより、心機能を改善する可能性があることを示唆しています。

図 3

4. NMN投与は心臓のミトコンドリア機能を改善する

その結果、NMNを投与すると、ミトコンドリアDNAのコピー数が増加し、ミトコンドリアの生合成に関与する遺伝子が発現することが分かりました。これらの知見は、NMN投与が心臓のミトコンドリア機能を改善することにより、心不全を予防する可能性があることを示唆しています。

図4

ミトコンドリアはエネルギー生産の主要な細胞小器官であり、ミトコンドリアの機能不全は老化に伴う深刻な病気を引き起こします。加齢に伴う慢性心不全の増悪のさらなる原因として、(1)ミトコンドリアの機能不全によりNAD+合成酵素の発現が低下し、NAD+生合成の減少によりリソソームおよびオートファジー機能が損なわれることを見出しました(Yagi et al, 2021)。この研究は、NMN投与がNAD +レベルが改善されると、リソソーム機能とフェロトーシスによる細胞死を改善することを示しています。近い将来、NMNの老化やリソソーム関連疾患の臨床応用を目指しました。

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