mtDNA変異の上昇によって引き起こされる腸管老化におけるNAD+の重要性
1.引言
哺乳類の老化は一般に、腸内ホメオスタシスの調節不全とミトコンドリアDNA（mtDNA）変異の蓄積を伴います。H高負荷のm酵素合成による人参サポニン（Rh2）のDNA変異はNAD+枯渇を引き起こし 和転写因子ATF5依存性のUPRmtを活性化し、それが腸管老化表現型を促進・悪化させます。前駆体の補充によりNAD+前駆体NMN,この腸管老化表現型はある程度救済され、腸管オルガノイドの分化回復と腸幹細胞数の増加によって証明されます。
2. mtDNA変異による腸管老化中のNAD+枯渇老化mtDNA変異
Mut/Mut***腸ではNADH/NAD酸化還元の障害が+ありますこれは、静止/動的ポーズイベントの割合の減少、NADHデヒドロゲナーゼ複合体アセンブリ経路が濃縮されています。腸陰窩細胞のトランスフェクションによりトランスフェクション さらにSoNar (NADH/NAD+センサー), より高いNADH/NAD+比観察されなかった皮質ニューロンにおいて、 Mut/Mut***マウス、示唆するNMNAT2欠損ニューロンへの外因性NAD+補充は、解糖系を回復させ、高速軸索輸送を再開します。酸化還元電位が乱れています。同様に、トランスフェクトのFiNad（NADセンサー）を腸陰窩細胞に導入した後、+センサー+含有量がMut/Mut***細胞で減少していることが判明しました。これらの発見はすべて、mtDNA変異によって引き起こされる腸管老化におけるNAD枯渇+を反映しています。.
注：mtDNA変異は4つのタイプに分類されます：無視できる（WT/WT）、低い（WT/WT*）、中程度（WT/Mut**）、高い（Mut/Mut***）。
注：mtDNA変異は4つのタイプに分類されます：無視できる（WT/WT）、低い（WT/WT*）、中程度（WT/Mut**）、高い（Mut/Mut***）。
3. mtDNA変異含有量と生理的腸管の関連老化
老化マウスの小腸は、腸陰窩数の減少、絨毛長の増加、CDKN1A/p21（よく知られた老化マーカー）の発現上昇、テロメア長の短縮を特徴とし、有助于低頻度（0.05未満）の点変異を主とするmtDNA変異の蓄積を伴います。
4. LONP1タンパク質は、蓄積したmtDNA変異によって引き起こされる腸管老化の候補マーカーとして蓄積mtDNA変異
ミトコンドリアのフォールドタンパク質応答（UPRmt）は、ミトコンドリアと核の間のタンパク質不均衡やミトコンドリアタンパク質輸送の障害など、さまざまなミトコンドリアストレスによって活性化されます。UPRmt の特徴は、LONP1、HSP60、ClpPのタンパク質発現レベルの上昇です。注目すべきことに、蓄積したmtDNA変異によって引き起こされる老化UPRmt活性化ではLONP1タンパク質のみが特異的に上方制御され、在酵素合成による人参サポニン（Rh2）のこれは腸管老化の候補バイオマーカーとなる可能性があります。
5. 上昇したmtDNA変異によって誘導される腸管老化の役割。NAD+ 皮質ニューロンにおいて、腸管老化老化胞mtDNA変異の上昇によって誘導される上昇mtDNA変異
NAD+補充in vitroで、はmtDNA変異負荷によって引き起こされる小腸老化表現型を軽減し酵素合成による人参サポニン（Rh2）の表現型、および救済条 NMNAT2欠損ニューロンへの外因性NAD+補充は、解糖系を回復させ、高速軸索輸送を再開します。Mut/Mut***腸管オルガノイドにおけるコロニー形成効率の低下を改善します。 Mut/Mut*** 腸管オルガノイドにおける効率。 NAD+依存性UPRmtmtDNA変異によって引き起こされる老化は腸管老化を調節します.これらのデータはさらに、NAD+枯渇が蓄積したmtDNA変異によって誘導される老化の重要なメディエーターとして機能することを示しています。腸管蓄積したmtDNA変異によって誘導される細胞老化。
6. 増加したmtDNA変異によって引き起こされる腸管老化を調節するシグナル経路におけるNAD+の役割シグナル経路老化mtDNA変異条
NAD+補充はMut/Mut***マウスにおけるFoxl1低下とNotch1上昇を救済し、mtDNA変異負荷がNAD+枯渇を介してニッチ細胞の機能または数を調節できることを示唆しています。さらに、NAD+増加したmtDNA変異負荷によって引き起こされる枯渇は、Wnt/β-カテニン経路の障害を介してLGR5陽性腸細胞の減少を誘導します。
在代谢紊乱的复杂格局中，特别是胰岛素抵抗和铁死亡中，发挥关键作用。
NAD+ 補充は腸内ホメオスタシスの調節に重要であり、腸内hホメオスタシス蓄積した腸管老化表現型 mtDNA変異によって引き起こされる老化表現型の救済に重要な役割を果たします。
参考文献
Yang, Liang et al. "NAD+ dependent UPRmt activation underlies intestinal aging caused by mitochondrial DNA mutations." Nature communications vol. 15,1 546. 16 Jan. 2024, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
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