腸の恒常性調節におけるNAD+の意義

mtDNA変異の上昇によって引き起こされる腸の老化におけるNAD+の意義

2024年1月24日

1. はじめに

哺乳類の老化は一般的に腸の恒常性の調節障害とミトコンドリアDNA(mtDNA)変異の蓄積と同時進行します。Hアイ・バーデン MtDNA変異はNAD+deプレションおよび転写因子ATF5依存性UPRmtを活性化し、これが腸の老化表現型を促進し、悪化させます.sより上位化NAD⁺前身NMN,これだ腸老化表現型腸内オルガノイド分化の回復や腸幹細胞の増加によって、ある程度救済が可能です。

2. NAD⁺腸内での枯渇老化はmtDNA変異

ありますNADH/NADの障害⁺Mut/Mut***腸における酸化還元、によって現れるNADH脱水素酵素複合体アセンブリ経路の濃縮。通過腸内crypt細胞のトランスフェクションではソナー (NADH/NAD⁺センサー), より高いNADH/NAD⁺比率は観点されます。においてミュート/ミュー*** マウス、ほのめかしその赤還元電位が乱された。同様に、tの後に続くランスフェクトイオン腸内crypt細胞にFiNad(NAD)が検出されました⁺センサー)、NADが少ない⁺内容発見Mut/Mut***細胞において.これらの発見はすべて一致していますNAD⁺腸の枯渇mtDNA変異によって引き起こされる老化.

注:mtDNA変異は4つのタイプに分類されます。無視できる(WT/WT)、低(WT/WT*)、中程度(WT/Mut**)、高(Mut/Mut***)です。

3. mtDNA変異成分と生理的腸との関連老化

老年マウス腸の小腸は、腸の下骨数の減少、絨毛の長さの増加、CDKN1A/p21(よく知られた老化マーカー)の発現増加、テロメア長の短縮が特徴です。これは主に低頻度(0.05未満)の点変異を含むmtDNA変異の蓄積が伴います。

4. 腸の老化の候補マーカーとしてのLONP1タンパク質アキュムラットed mtDNA変異

ミトコンドリアのアンフォールドタンパク質応答(UPR)^MTミトコンドリアと核間のタンパク質バランスの乱れやミトコンドリアタンパク質輸送の障害など、さまざまなミトコンドリアストレスによって活性化されます。UPRの特徴^MTLONP1、HSP60、ClpPのタンパク質発現レベルが増加します。注目すべきは、老化型UPRで特異的に上型調節されるのはLONP1タンパク質のみです^MT起動は累積mtDNA変異は腸の老化の候補バイオマーカーとなり得ます。

5. 役割NAD⁺ においてインテーテルアルエネセンCE誘導高架mtDNA変異。

NAD⁺リフル生体内で小腸の老化を緩和しますtmtDNA変異負荷による表現型、および救助s そのコロニー形成の減少 Mut/Mut***腸オルガノイドにおける効率。 NAD⁺-従属UPR^MTmtDNA変異によって引き起こされ、腸の老化を調節します.これらのデータはさらに、NADが⁺枯渇は腸蓄積されたmtDNA変異によって引き起こされる老化。

6. NADの役割⁺tで腸を調節する信号経路増加による老化mtDNA変異s

NAD⁺リプルションはMut/Mut***マウスにおけるFoxl1のダウンレギュレーションとNotch1のアップレギュレーションを救い、mtDNAの変異負荷がNADを通じてニッチ細胞の機能や数を調節できることを示唆しています⁺消耗。さらに、NAD⁺mtDNA変異負荷の増加による枯渇は、Wnt/βカテニン経路の障害を通じてLGR5陽性腸細胞の減少を誘発します。

7. 結論

NAD⁺ リプリュレーションはIの調節において重要です腸hオメオスタシス、腸老化表現型蓄積によって生じるmtDNA変異。

参考文献

Yang, Liang ら「NAD+依存性UPRmt活性化はミトコンドリアDNA変異による腸の老化の基盤となる」ネイチャー・コミュニケーションズ第15巻1号 546頁。2024年1月16日、doi:10.1038/s41467-024-44808-z

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