mtDNA変異の上昇による腸管老化におけるNAD+の重要性
2024年1月24日
1.はじめに
哺乳類の老化は、一般に腸の恒常性の調節不全とミトコンドリアDNA(mtDNA)変異の蓄積を伴います。高負荷のmtDNA変異は、NAD +を枯渇させ、転写因子ATF5依存性UPRmtを活性化し、腸の老化表現型を促進および悪化させます。NAD +前駆体NMNを補給することにより、腸管オルガノイド分化の回復と腸管幹細胞数の増加によって証明されるように、この腸老化表現型をある程度救うことができます。
2. mtDNAの突然変異によって引き起こされる腸の老化の間のNAD+の枯渇
濃縮されたNADHデヒドロゲナーゼ複合体集合経路によって明らかにされるように、Mut / Mut ***腸にはNADH / NAD +酸化還元の障害があります。SoNar(NADH/NAD+センサー)による腸陰窩細胞のトランスフェクションにより、Mut/Mut***マウスではより高いNADH/NAD+比が観察され、摂動された酸化還元電位が示唆された。同様に、FiNad(NAD +センサー)による腸陰窩細胞のトランスフェクション後、Mut / Mut ***細胞で発見されるNAD +含有量が少なくなります。これらの所見はすべて、mtDNA変異によって引き起こされる腸老化におけるNAD +の枯渇を反映しています。
注:mtDNA変異は、無視できる(WT/WT)、低(WT/WT*)、中等度(WT/Mut**)、高(Mut/Mut***)の4種類に分類されます。
注:mtDNA変異は、無視できる(WT/WT)、低(WT/WT*)、中等度(WT/Mut**)、高(Mut/Mut***)の4種類に分類されます。
3. mtDNA変異内容と生理的腸管老化との関連
老化したマウスの腸の小腸は、腸陰窩数の減少、絨毛長の増加、CDKN1A/p21(よく知られた老化マーカー)の発現の増加、テロメア長の短縮を特徴とし、主に低頻度(0.05未満)の点変異であるmtDNA変異の蓄積を伴います。
4. mtDNA変異の蓄積による腸老化マーカー候補としてのLONP1タンパク質
ミトコンドリアのアンフォールドタンパク質応答(UPRmt)は、ミトコンドリアと核の間のタンパク質の不均衡やミトコンドリアタンパク質輸送の障害など、さまざまなミトコンドリアストレスによって活性化されます。UPRの特徴mt は、LONP1、HSP60およびClpPのタンパク質発現レベルの増加です。 注目すべきは、老化UPRにおいて特異的にアップレギュレーションされるのはLONP1タンパク質のみであるmt蓄積されたmtDNA変異によって引き起こされる活性化は、腸の老化のバイオマーカーの候補となる可能性があります。
5.mtDNA変異の上昇によって引き起こされる腸の老化におけるNAD +の役割。
in vivoでのNAD +補充は、mtDNA変異の負担によって引き起こされる小腸老化表現型を軽減し、Mut / Mut***腸オルガノイドのコロニー形成効率の低下を救います。NAD+ 依存性 UPRmtmtDNA変異によって引き起こされる腸の老化を調節します。これらのデータはさらに、NAD +枯渇が蓄積されたmtDNA変異によって誘発される腸老化の重要なメディエーターとして機能することを示しています。
6. mtDNA変異の増加によって引き起こされる腸の老化を調節するシグナル経路におけるNAD +の役割
NAD +補充は、Mut / Mut***マウスのFoxl1ダウンレギュレーションとNotch1アップレギュレーションを救い、mtDNA変異負荷がNAD +枯渇を介してニッチ細胞の機能または数を調節できることを示唆しています。さらに、mtDNA変異負荷の増加によって引き起こされるNAD +の枯渇は、Wnt / β-カテニン経路の障害を介してLGR5陽性腸細胞の減少を誘発します。
7. おわりに
NAD+補充は、腸の恒常性調節に重要であり、蓄積されたmtDNA変異によって引き起こされる腸の老化表現型を救う上で重要な役割を果たします。
参考
Yang, Liang et al. 「NAD+依存性UPRmt活性化は、ミトコンドリアDNA変異によって引き起こされる腸の老化の根底にある」。ネイチャーコミュニケーションズ、vol.15,1、546。2024年1月16日, doi:10.1038/s41467-024-44808-z
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