運動ニューロンにおける神経病性アーバーの維持に対するNMNの有益な効果

2024年4月3日

はじめに

ニコチンアミド・モノヌクレオチド(NMN)を補充してニコチンアミド・アデニンジヌクレオチド(NAD+)の利用可能性を高めることは、ALSを含む老化および病理的状態における神経変性を防ぐ効果的な方法とされています。ALSは治癒法が知られていません。

SOD1およびTDP-43とALSとの関連

Cu/Zn-超酸化物ジムターゼ(SOD1)は、家族性ALSに関連する最初のタンパク質です。ほとんどのALS症例では、トランスアクティブ応答DNA結合タンパク質43(TDP-43)の病理が頻繁に観察されます。SOD1とTDP-43は、ALS患者の運動ニューロン変性と密接に関連しています。変異したSOD1は物理的相互作用を通じてTDP-43の溶解度/不溶解度に影響を与える可能性があります。ミュータントSOD1^G93Aまた、TDP-43の断片形態はアポトーシスにおける毒性イベントを媒介する相乗効果を発揮します。

NMNが運動ニューロンに与える保護効果

NMNは、野生型TDP-43/変異型hSOD1の過剰発現を起こしたマウス運動ニューロンおよびiPSC由来のヒト運動ニューロンの神経突起の長さと複雑性を増加させることができます^G93A.一方で、栄養因子の欠乏によって誘導される神経細胞の死やニトロチロシン免疫反応の増加を防ぎます。変異したhSOD1を過剰発現する運動ニューロンにおいて^G93ANMN補給によってもたらされる神経保護は、グルタチオン含有量の増加を伴うメカニズムによって媒介されます。しかし、この神経保護効果は、非トランスジェニックやTDP-43過剰発現運動ニューロンにおけるグルタチオン含有量の変化を伴いません。

TDP-43病理のALSへの関与

NMN補給は、TDP-43病理の関与の有無にかかわらず、異なるALSモデルから分離された運動ニューロンに軸索保護をもたらすことができます。さらに、NMN処理は運動ニューロンにおけるTDP-43過剰発現による形態変化を修正し、TDP-43の核局在およびリン酸化TDP-43を促進し、核局在を促進し、神経突起の長さや複雑性に対するTDP-43過剰発現の悪影響を回避できます。

結論

NAD+前駆体NMNの補給は運動ニューロンの神経突起の複雑さと生存率を調節し、ALS病理の文脈で大きな治療可能性を示しています。

参考文献

[1] ハミルトンHL、アクサーM、アニスS、コルウェルCB、バルガスMR、ペハールM。NAD+前駆体補給はALSモデルの運動ニューロンにおける神経突起の複雑さと生存率を調節します。抗酸化還元信号。2024年3月19日にオンラインで公開。DOI:10.1089/ars.2023.0360
[2] Jeon GS、Shim YM、Lee DYら。SOD1変異を伴う筋萎縮性側索硬化症におけるTDP-43の病理的修飾。モル神経生物学。2019;56(3):2007-2021.DOI:10.1007/S12035-018-1218-2

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