NMN投与の別の作用機序の解読:心不全を予防するためのリソソームフェロトーシスの改善
2024年1月10日
1. はじめに
心不全は、心血管疾患の発症における深刻な状態です。特に、拡張期心不全は、高齢者の心不全の最も一般的な症状の1つであり、その有病率が高く、効果的な治療法がないため、常に古典的な加齢関連の末期疾患と見なされてきました。 ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)は、この病気の治療への希望を高めます。 NMNは、心臓と血管の機能を回復し、心臓発作後の損傷から心臓を保護し、ミトコンドリアの健康を促進することで心不全を予防し、心血管、認知、代謝の低下を回復させることができます。 この研究は、NMN投与の別の作用機序、すなわち心不全を予防するためのリソソームフェロトーシスの改善を解読することに専念しています。2. 拡張期心不全の主な病因
心機能の改善に対するNMNの効果は、主にトリカルボン酸回路の重要な補酵素である心筋ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD +)のレベルを上げることによって実現されます。ミトコンドリアの機能不全とNAD +生合成能力の低下は、拡張期心不全の重要な病因です。3. NMN投与によるリソソーム機能とオートファジー機能の回復
in vivoでのNAD +生合成の減少により、ライソソーム機能が損なわれます。NMN投与は、心筋細胞特異的p32ノックアウト(p32cKO)マウスのリソソーム機能を改善し、アミノ酸代謝を活性化しますが、ライソソームの形態にはほとんど影響を与えません。さらに、NMN投与は、NMN投与後のオートファジー機能の回復によって証明されているように、オートファジーの分解メカニズムを改善します。4. 心不全に対するNMN投与の詳細な作用機序
NMN投与は、ミトコンドリア翻訳の阻害によって引き起こされる機能的なミトコンドリアの損傷を回復させません。これらの知見は、NMN投与により、ミトコンドリア機能を改善することなく、リソソーム機能を改善することで心不全を改善することを示唆しています。5. 心臓特異的ミトコンドリア翻訳欠損におけるフェロトーシスの関与
フェロトーシスの抑制は心不全を改善します。フェロトーシス関連因子(Chac1、GPX4、Ho1)の発現量もNMNによって低下しており、NMN投与によりp32cKO心臓のフェロトーシスが改善することが示唆された。6. NMN投与によるミトコンドリア機能障害によるフェロトーシスの改善
フェロトーシスは、ミトコンドリア翻訳欠損および細胞内NAD +およびNADHレベルのダウンレギュレーションによって証明されているように、p32ノックダウン細胞で誘導されます。リソソームにおけるフェロトーシスの誘導は、NAD +生合成の量と密接に関連しています。細胞内のNAD +レベルが低下すると、細胞内鉄沈着と過酸化脂質が誘導されますが、NMN投与によって改善されます。
7. おわりに
機械的には、NMN投与はリソソームフェロトーシスを改善することで心不全を予防することができ、この病気の治療に新たな知見をもたらします。参考
八木美佳子他「NMN投与によるリソソームフェロトーシスの改善は心不全を予防する」ライフサイエンスアライアンス vol. 6,12 e202302116.2023年10月4日, doi:10.26508/lsa.202302116BONTAC NMN製品の特長と利点
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