NAD+/NMNとDBC1の相互作用の分子機構
2024年3月4日
紹介
ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD +)とその前駆体ニコチンアミドモノヌクレオチド(NMN)の酸化型は、DNA修復を回復し、乳がん1(DBC1)の欠失を介して癌の進行を防ぐことが明らかにされています。本研究は、詳細な分子機構の解明に取り組んでいます。
DBC1について
DBC1は、ヒト染色体8p21領域から最初にクローニングされた核タンパク質であり、タンパク質間相互作用によって多様な標的を調節することができ、アポトーシス、DNA修復、老化、転写、代謝、概日周期、エピジェネティック制御、細胞増殖、腫瘍形成などのさまざまな細胞プロセスに寄与します。
NAD+/NMNとDBC1354-396の親和性と分子結合機構
核磁気共鳴(NMR)および等温滴定熱量測定(ITC)実験の助けを借りて、NAD +とNMNの両方がDBC1のNHDドメインと結合関係にあることが検証されています。具体的には、NAD +は水素結合を介してDBC1354-396と相互作用し、結合親和性(8.99μM)はNMN(17.0μM)のほぼ2倍であり、主要な結合部位は主に残基E363およびD372です。
リガンド-タンパク質相互作用におけるE363およびD372突然変異誘発の重要な役割
DBC1354-396のN末端ループは、小さなリガンドを局所空間内に閉じ込め、水素結合を介して主要なアミノ酸残基E363およびD372を介してNAD +およびNMNをタンパク質に固定します。
結論
NAD+とその前駆体NMNはどちらも、重要な部位E363およびD372でDBC1のNHDドメイン(DBC1354–396)に結合でき、腫瘍を含むDBC1関連疾患の標的療法と薬物研究の開発に新たな手がかりを提供します。
参考
Ou L, Zhao X, Wu IJ, 他DBC1のNudixホモロジードメインに結合するNAD+およびNMNの分子メカニズム。Int J Biol Macromol.2024年2月12日オンライン公開。DOI:10.1016/j.ijbiomac.2024.130131
ボンタックナド
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