20(S)-ジンセノサイドRh2:急性前骨髄球性白血病に対する有望なアジュバント治療薬
紹介
急性骨髄性白血病(AML)のM3型である急性前骨髄球性白血病(APL)は、通常、その主要な治療法としてオールトランスレチノイン酸(ATRA)に依存しています。ATRAで治療されたAPL患者は高い骨髄完全寛解率を示しますが、ATRA耐性はその有効性を著しく制限し、予後不良の一因となります。最近の研究では、20(S)-ジンセノサイドRh2(GRh2)が乳酸修飾METTL3阻害剤としてAPLのATRA耐性を改善する可能性が強調されており、APLの新薬開発に新たな方向性をもたらしています。
APLについて
APLは、全AML症例の10〜15%を占め、骨髄機能障害や貧血などの合併症を伴う異常な前骨髄細胞増殖を特徴としています。1960年代から1970年代にかけて、APLは死亡率の高い救急医療であり、API関連の死亡は凝固障害による出血に起因することが多いとされています。新薬の発明と進化により、APL患者の予後は大幅に改善されました。今日のAPL患者の10年生存率は約80〜90%と推定されています。 ATRAなどの分化誘導剤は、APLの治療に不可欠な部分です。白血病幹細胞(LSC)およびATRA耐性APL細胞は、寛解後の白血病再発の主な原因です。これらの残存課題に対処することは、治療結果の改善を追求する上で非常に重要です。
APLにおけるMETTL3とATRA耐性との関連
METTL3は、ATRA耐性APLの有望な治療標的です。ラクチル化修飾によって駆動されるMETTL3のアップレギュレーションは、METTL3-OEグループにおけるCD45+白血病細胞およびギムサ陽性細胞の数の増加が示すように、APLにおけるATRA耐性を促進します。 
APLにおけるGRh2のATRA耐性に対する抑制的影響
インビトロ、GRh2は、ヒストンアセチル化レベルを増加させ、ATRA耐性APL細胞のラクチル化レベルを大幅に阻害し、ATRA耐性LSCのアポトーシスを促進し、ヒストンラクチル化阻害剤として機能します。GRh2は、METTL3の酵素活性を抑制するだけでなく、ATRA耐性APL細胞におけるMETTL3とMEETL3、およびその下流の読み取りタンパク質YTHDF2、YTHDF1、YTHDC1の発現レベルを用量依存的に阻害します。分子ドッキング解析により、GRh2はMETTL3と直接結合できることが示されました。
インビボ、GRh2は、ATRA耐性APL異種移植片腫瘍のマウスにおいて、METTL3の発現、腫瘍の重量、および体積を抑制しますが、ATRA分化療法に対する感受性を高めます。さらに、GRh2 処理は、ATRA 耐性 APL 異種移植マウスの生存率を大幅に向上させます。
結論
機械的には、GRh2は乳酸化によるMETTL3を抑制することにより、APLのATRA抵抗を減らすことができます。この相互作用をさらに調査することで、APL患者のためのより効果的で個別化された治療戦略の開発につながり、最終的には彼らの予後と生活の質を改善する可能性があります。
参考
Cheng S, Chen L, Ying J, et al. 20(S)-ジンセノサイドRh2は、乳酸化駆動型METTL3を調節することにより、APLのATRA耐性を改善します。J Ginseng Res. 2024;48(3):298-309.DOI:10.1016/J.jgr.2023.12.003
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