20(S)-ジンセノサイド Rh2: 急性前骨髄球性白血病の有望な補助療法
紹介
急性骨髄性白血病 (AML) の M3 型である急性前骨髄球性白血病 (APL) は、通常、主要な治療法としてオールトランス レチノイン酸 (ATRA) に依存しています。ATRA で治療された APL 患者は高い骨髄完全寛解率を示しますが、ATRA 耐性はその有効性を著しく制限し、予後不良の一因となります。最近の研究では、20(S)-ジンセノサイド Rh2 (GRh2) が乳酸化修飾 METTL3 阻害剤として APL の ATRA 耐性を改善する可能性が強調されており、APL の新薬開発に新たな方向性がもたらされています。
APLについて
APL は、すべての AML 症例の 10-15% を占め、異常な前骨髄球増殖を特徴とし、骨髄機能障害や貧血などの合併症を伴います。1960年代から1970年代にかけて、APLは死亡率の高い医療上の緊急事態であり、API関連の死亡は凝固障害による出血に起因することが多い。新薬の発明と進化により、APL患者の予後は大幅に改善されました。今日のAPL患者の10年生存率は約80〜90%と推定されています。 ATRA などの分化誘導剤は、APL の治療に不可欠な部分です。白血病幹細胞 (LSC) および ATRA 耐性 APL 細胞は、寛解後の白血病再発の主な原因です。これらの残存問題に対処することは、治療結果の改善を追求する上で非常に重要です。
APLにおけるMETTL3とATRA耐性との関連
METTL3 は、ATRA 耐性 APL の有望な治療標的です。乳酸化修飾によって駆動される METTL3 のアップレギュレーションは、METTL3-OE グループにおける CD45+ 白血病細胞およびギムザ陽性細胞の数の増加によって示されるように、APL の ATRA 耐性を促進します。
APLにおけるATRA抵抗性に対するGRh2の抑制作用
インビトロ、GRh2 は、ヒストン アセチル化レベルを増加させ、ATRA 耐性 APL 細胞の乳酸化レベルを大幅に阻害し、ATRA 耐性 LSC のアポトーシスを促進し、ヒストン乳酸化阻害剤として作用します。GRh2 は、METTL3 の酵素活性を抑制することに加えて、ATRA 耐性 APL 細胞における METTL3 および MEETL3 およびその下流読み取りタンパク質 YTHDF2、YTHDF1、および YTHDC1 の発現レベルを用量依存的に阻害します。分子ドッキング分析により、GRh2 は METTL3 と直接結合できることが示されています。
インビボ、GRh2 は METTL3 発現、腫瘍の重量および体積を抑制しますが、ATRA 耐性 APL 異種移植腫瘍を有するマウスの ATRA 分化療法に対する感受性を高めます。さらに、GRh2 治療は、ATRA 耐性 APL 異種移植マウスの生存率を大幅に向上させます。
結論
機械的には、GRh2 は乳酸化駆動の METTL3 を抑制することにより、APL の ATRA 抵抗を低下させることができます。この相互作用をさらに調査することで、APL 患者に対するより効果的で個別化された治療戦略の開発につながり、最終的には予後と生活の質が改善される可能性があります。
参考
Cheng S、Chen L、Ying J、et al. 20(S)-ジンセノサイド Rh2 は、ラクチル化駆動の METTL3 を調節することにより、APL の ATRA 耐性を改善します。J 高麗人参研究 2024;48(3):298-309.土井:10.1016/j.jgr.2023.12.003
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