NSCLCに対するジンセノサイドRh2の調節標的とメカニズム

紹介

酸素の存在下では、腫瘍はミトコンドリアの酸化的リン酸化の代わりに解糖によってアデノシン三リン酸(ATP)を産生しますが、これは「ウォーブルグ効果」として知られる現象です。腫瘍微小環境の変化によって引き起こされる好気性解糖系は、悪性腫瘍の進行に寄与する重要な要因です。ジンセノサイド Rh2 (Rh2) は、腫瘍の好気性解糖から酸化的リン酸化への移行を特異的に逆転させて、非小細胞肺がん (NSCLC) の代謝挙動を調節し、最終的に NSCLC の「良性化」を促進します。

NSCLCの悪性進行に対するRh2の抑制効果

Rh2 は、NSCLC 細胞のアポトーシスを促進しながら、増殖、浸潤、遊走を阻害します。一方、Rh2 治療は、CD31 の発現が明らかに低下することによって現れるように、腫瘍リンパ血管新生を抑制します。さらに、Rh2 治療後の肺組織における E-カドヘリンのアップレギュレーションと N-カドヘリンのダウンレギュレーションによって証明されるように、Rh2 は上皮間葉系移行 (EMT) を阻害することにより NSCLC の転移を妨げます。

NSCLCに対するRh2の根底にある標的とメカニズム

Rh2妨げるHIF1-α/PDK4 経路を介したグルコース取り込みと乳酸産生を含む NSCLC の好気性解糖能力。具体的には、Rh2 は低酸素誘導因子 HIF-1α を標的としてその発現をダウンレギュレートし、その後、グルコース酸化プロセス中の極めて重要な酵素である PDK4 の発現を減少させます。このようにして、Rh2は好気性解糖をさらに抑制し、ミトコンドリアの好気性酸化プロセスを促進し、活性酸素種(ROS)の産生を刺激し、それによって腫瘍細胞が正常なアポトーシスプログラムに入ることを促進します。

NSCLCにおけるDCAと組み合わせたRh2の有効性

ピルビン酸デヒドロゲナーゼキナーゼ(PDK)の阻害剤であるジクロロ酢酸ナトリウム(DCA)は、解糖を標的とする抗がん剤として臨床現場で一般的に使用されていますが、高用量では肝毒性と神経毒性があります。特に、Rh2 と DCA の組み合わせは、腫瘍の生体内代謝挙動を劇的に逆転させ、DCA の投与量をさらに減らして DCA の毒性を軽減し、薬効を大幅に高めます。

結論

Rh2 は、NSCLC の HIF1-α/PDK4 軸を調節することにより、腫瘍代謝を好気性解糖から酸化的リン酸化に移行します。NSCLC のアポトーシス プログラムを活性化し、化学療法剤 DCA と組み合わせて使用すると増強効果と毒性軽減効果を発揮し、腫瘍に対するアジュバントとしての可能性を示唆しています。

参考

ジンセノサイド Rh2 は、非小細胞肺がんにおける HIF1-α/PDK4 軸の調節を通じて、腫瘍代謝を好気性解糖から酸化的リン酸化に移行させます。Mol Med. 2024;30(1):56.2024 年 4 月 26 日に公開されました。土井:10.1186/s10020-024-00813-y

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