As metas e mecanismos regulatórios do ginsenosídeo Rh2 para NSCLC
Introdução
Na presença de oxigênio, os tumores produzem trifosfato de adenosina (ATP) por meio da glicólise em vez da fosforilação oxidativa mitocondrial, fenômeno conhecido como "efeito Warburg". A glicólise aeróbica causada por um microambiente tumoral alterado é um fator importante que contribui para a progressão do tumor maligno. O ginsenosídeo Rh2 (Rh2) pode reverter especificamente a mudança da glicólise aeróbica tumoral para a fosforilação oxidativa para modular o comportamento metabólico do câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), promovendo a "benignização" do NSCLC.
Os impactos supressivos de Rh2 na progressão maligna do NSCLC
Rh2 inibe a proliferação, invasão e migração, enquanto promove a apoptose das células NSCLC. Enquanto isso, o tratamento com Rh2 reprime a angiogênese da linfa tumoral, manifestada pela expressão obviamente reduzida de CD31. Além disso, o Rh2 dificulta a metástase do NSCLC inibindo a transição epitelial mesenquimal (EMT), como evidenciado pela regulação positiva da E-caderina e pela regulação negativa da N-caderina nos tecidos pulmonares após o tratamento com Rh2.
Alvos e mecanismos subjacentes de Rh2 contra NSCLC
Th2dificultars NSCLC capacidade glicolítica aeróbica, incluindo captação de glicose e produção de lactato, através da via HIF1-α/PDK4. Especificamente, o Rh2 tem como alvo o fator induzível por hipóxia HIF-1α para regular negativamente sua expressão, reduzindo posteriormente a expressão de PDK4, uma enzima fundamental durante o processo de oxidação da glicose. Dessa forma, o Rh2 suprime ainda mais a glicólise aeróbica, promove o processo oxidativo aeróbico mitocondrial e estimula a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), promovendo assim que as células tumorais entrem no programa apoptótico normal.
A eficácia de Rh2 combinado com DCA em NSCLC
O dicloroacetato de sódio (DCA), um inibidor da piruvato desidrogenase quinase (PDKs), tem sido comumente usado na prática clínica como um medicamento anticâncer direcionado à glicólise, mas apresenta hepatotoxicidade e neurotoxicidade em altas doses. Notavelmente, a combinação de Rh2 com DCA reverte drasticamente os comportamentos biometabólicos dos tumores e reduz ainda mais a dosagem de DCA, o que diminui a toxicidade do DCA, aumentando muito a eficácia do medicamento.
Conclusão
Rh2 muda o metabolismo do tumor da glicólise aeróbica para a fosforilação oxidativa por meio da regulação do eixo HIF1-α/PDK4 em NSCLCs. Ativa o programa apoptótico dos CPCNP e exerce um efeito potencializador e redutor de toxicidade quando usado em combinação com os agentes quimioterápicos DCA, sugerindo seu potencial como adjuvante contra tumores.
Referência
Liu X, Li J, Huang Q, et al. O ginsenosídeo Rh2 muda o metabolismo do tumor da glicólise aeróbica para a fosforilação oxidativa através da regulação do eixo HIF1-α/PDK4 no câncer de pulmão de células não pequenas. Mol Med. 2024; 30(1):56. Publicado em 26 de abril de 2024. DOI:10.1186/S10020-024-00813-Y
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