アルパース病の有望な治療薬候補としてのNR

Alpers' disease は、 神経変性疾患および代謝障害は、ミトコンドリアの機能不全およびポリメラーゼガンマ(POLG)遺伝子の触媒サブユニットの突然変異と密接に関連しています。注目すべきことに、NAD前駆体であるニコチンアミドリボシド(NR)の補給は、皮質のミトコンドリア欠損を明示的に改善することが証明されています患者のオルガノイド。Alpers' disease.

アルパース' 疾患は常染色体劣性遺伝病であり、皮質ニューロンの喪失、ミトコンドリアDNA(mtDNA)および複合体I(CI)の枯渇を伴うことがよくあります。この病気は、新生児の約10万人に1人に発生します。アルパーのほとんどの個人' 病気は出生時に症状を示さない。診断は、一般的にPOLG遺伝子を決定することによって確立されます。発症後(通常は生後1〜3年)に、進行性脳症、てんかん、ミオクローヌス、重症筋無力症などの症状が現れることがあります。現在、この病気を治す効果的な方法はありません。

人工多能性幹細胞(iPS細胞)は、A467T(c.1399G>A)とP589L(c.1766C>T)のヘテロ接合性変異を持つAlpersの患者から作製され、その後、皮質オルガノイドと神経幹細胞(NSC)に分化します。アルパースのiPS細胞は、L-乳酸濃度の上昇やCIの枯渇など、軽度のミトコンドリアの変化を示します。アルパース神経幹細胞は、深刻なmtDNAの枯渇とミトコンドリアの機能不全を示します。アルパースの皮質オルガノイドは、皮質ニューロンの喪失とアストロサイトの蓄積を示します。

Long-term treatment with NR partially ameliorates the neurodegenerative alterations observed in Alpers' cortical organoids. 具体的には、NRの補給は、患者の皮質オルガノイドで観察されるニューロンの喪失、グリア濃縮、およびミトコンドリアの損傷を効果的に打ち消します。Alpers' disease.

NR処理は、mitochondrial  and synaptogenesis-related pathways, のアップレギュレーションと同様に pathways associated with astrocyte/glial cells and neuroinflammation で明らかにアクティブ化されますAlpers' cortical organoids.

NRを補充してNADレベルを上げると、iPS細胞由来皮質オルガノイドのミトコンドリア欠損と神経細胞の喪失を救うことができます' 比較的高い安全性とバイオアベイラビリティを備えた疾患は、promise を therapeutic candidate こちらは 難治性疾患。

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